Цель

Индометацин - это ингибитор продукции простагландинов, который редуцирует сокращения матки, но проникает через  плаценту, что может привести к неблагоприятным эффектам у плода. Липосомы - это наносистемы, клинически используемые для доставки лекарств предпочтительно к интересующим тканям и одновременно предотвращающие распределение этого вещества в нежелательные локализации. Нашей целью было определить,  могут ли липосомы предотвратить трансфер индометацина через плаценту к плоду и в то же время сохранить свою фармакологическую активность.

Ход исследования

Мультиламеллярные липосомы были созданы с размером 150 до 200 нм, помечены флуоресцентной краской и нагружены индометацином. Синхронизированным  беременным мышам CD1 (количеством 6 в группе) на 18 день гестации назначались липосомы, липосомы-индометацин (1 мг индометацина/кг), или физиологический раствор через  инъекцию в вену хвоста, или индометацин (1 мг/кг) через введенный перорально  зонд. Через 4 часа, матка, плацента и плоды были извлечены. Количество  липосом было визуализировано,  используя флуоресцентную микроскопию и количество оценено при помощи  программного обеспечения, обрабатывающего изображения, национального института здоровья (National Institutes of Health). Значения яркости липосом, оцененные в несистемных единицах, были нормализованы до автофлуоресценции той же ткани (как измерено было  в группе физиологического раствора). Уровни индометацина и простагландина Е2 были оценены, используя жидкую хроматографию двойную  масс-спектрометрию и иммуносорбентный анализ с ферментной меткой, соответственно.

Результаты

Количественный анализ распределения липосом выявил, что система была первично ограничена в пределах матки, минимально определяема в пределах плаценты и отсутствовала у плода. Флуоресценция липосом была выше в матке в сравнении с плацентой и плодом (матка 15,3±5,4 произвольных единиц против плацентарных 3.0±3,5 произвольных единиц против плода 4,4±2,5 произвольных единиц; статистическая значимость 0,009). Липосомы – индометацин привели к 7,6 кратному уменьшению уровня индометацина у плода в сравнении с только индометацином (липосома-индометацин 10,7±17.1 нг/г против индометацин 81,3±24,7 нг/г; статистическая значимость 0,041). Уровни  простагландина Е2 были существенно снижены в матке животных, которые получали липосомы-индометацин и индометацин в сравнении с липосомой и физиологическим раствором.

Заключение

Липосомы локализовались  в пределах матки и не проникали через плаценту к плоду. Концентрация индометацина в тканях плода была снижена в 7,6 раз, тогда как фармакологические эффекты инкапсулированного в липосоме индометацина были достигнуты. Таким образом, липосома предоставляет новейший терапевтический подход, позволяющий корректировать первичные клинические ограничения использования  индометацина посредством уменьшения пассажа через плаценту к плоду.

Ключевые слова

индометацин, липосомы, преждевременные роды

Liposomes: a nanoscale drug carrying system to prevent indomethacin passage to the fetus in a pregnant mouse model

Jerrie S. Refuerzo, MD, Jenolyn F. Alexander, MSc, Fransisca Leonard, PhD, Mateo Leon, MD, Monica Longo, MD, PhD, Biana Godin, MScPharm, PhD

American Journal of Obstetrics & Gynecology

April 2015Volume 212, Issue 4, Pages 508.e1–508.e7

Key words: indomethacin, liposomes, preterm labor