Цель

Окислительный стресс играет не последнюю роль в формировании диабетических эмбриопатий. Сахарный диабет у матери вызывает пороки сердца и нарушает сигнальные пути  трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) , что является неотъемлемой частью кардиогенеза. Мы предположили, что сдерживание окислительного стресса посредством избыточной экспрессии супероксиддисмутазы 1 (СОД1) у трансгенных мышей разворачивает сигнальные пути  и  их нисходящие эффекторы трансформирующего фактора роста-β у матери , нарушенные гипергликемией.

Ход исследования

На 12,5 день сердца эмбрионов от дикого типа и эмбрионы с избыточной экспрессией СОД1 от маток без диабета и с сахарным диабетом были использованы  для определения маркеров окислительного стресса:  4-гидроксиноненаль и малоновый диальдегид (МДА), трансформирующий фактор роста-β 1, 2 и 3, рецептор II  фосфор-TGFβ, фосфорилированный SMAD2 и SMAD3.  Экспрессия 3 генов трансформирующего фактора роста-β была также оценена. На 11,5 день сердца эмбрионов были эксплантированы и культивированы ex vivo, с или без обработки миметиком СОД1 (Tempol; производство Enzo Life Science, Фармингдэйл, шт.Нью Йорк) или рекомбинантным TGFβ для определения медиаторов сигнальных путей TGFβ.

Результаты

Уровни 4-гидроксиноненаля и малонового диальдегида были существенно выше при диабете у матери, а избыточная экспрессия СОД1 блокировала повышение этих 2 маркеров окислительного стресса. Диабет у матери подавляет сигнальные пути трансформирующего фактора роста-β посредством «даун-регуляции» экспрессии TGFβ1 и TGFβ3. Следовательно, фосфорилирование рецептора II  фосфор-TGFβ, SMAD2 и SMAD3, нисходящих эффекторов TGFβ и экспрессия 3 генов чувствительности  TGFβ были снижены при диабете у матери, и эти изменения были предотвращены посредством избыточной экспрессии СОД1. Обработка Tempol или рекомбинантным TGFβ восстанавливало супрессированные высоким уровнем глюкозы медиаторы сигнальных путей TGFβ и экспрессию генов чувствительности.

Заключение

Окислительный стресс является посредником ингибиторного эффекта гипергликемии при развитии сердца. Антиоксиданты, рекомбинантный трансформирующий фактор роста-β или агонисты TGFβ могут иметь потенциальную терапевтическую ценность в профилактике аномалий сердца во время беременности при сахарном диабете.

Ключевые слова

сердце эмбриона, окислительный стресс, супероксиддисмутаза 1 трансгенных мышей, сигнальные пути трансформирующего фактора роста-β

Oxidative stress is responsible for maternal diabetes-impaired transforming growth factor beta signaling in the developing mouse heart

Fang Wang, PhD, E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, Peixin Yang, PhD

American Journal of Obstetrics & Gynecology

May 2015Volume 212, Issue 5, Pages 650.e1–650.e11

Key words: embryonic heart, oxidative stress, superoxide dismutase 1 transgenic mice, transforming growth factor beta signaling

Колмакова Мария Сергеевна