Гистоны как регуляторы транскрипции генов

22 июля, 2014 - 23:00
Гистоны как регуляторы транскрипции генов

Новостной портал «Remedium» в мае сообщил о результатах исследования специалистов Онкологического центра им. М. Д. Андерсона в Техасском Университете (Houston, USA) и Центра структурной биологии Университета Цинхуа (Пекин, Китай) которые были представлены на Ежегодной конференции Американской ассоциации по исследованию рака (Annual Meeting-2014 AACR) и в авторитетном научном журнале «Nature». Исследователи установили, что супрессоры подавляют экспрессию генов воздействием на другой белок, тесно переплетённый с ДНК. Кроме того, они подтвердили гипотезу связывания белков-гистонов с ДНК при формировании хромосом, впервые установив новую роль гистонов как регуляторов транскрипции генов.

Исследователи выявили, что высокий уровень экспрессии опухолевого супрессора ZMYND11 связан с более длительной выживаемостью пациенток с тройным негативным раком молочной железы. Кроме того, один из руководителей исследования – доцент Онкологического центра Андерсона – доктор Ши (Xiaobing Shi) отмечает, что гистон Н3.3, являющийся субстратом для независимой от репликации сборки нуклеосом, модифицируется путём метилирования для создания специфической эпигенетической структуры при участии белка-супрессора ZMYND11. В свою очередь белок блокирует активацию гена. Этот комбинированный эффект хорошо соотносится с гипотезой об участии в процессе гистонов. Метилирование, т.е. присоединение метильной группы к гену или белку, а также другие способы модификации гистонов рассматриваются как эпигенетические факторы, которые изменяют поведение генов без изменения кодирующей ДНК. Ши с коллегами обнаружили, что ZMYND11 «прочитывает» модифицированный гистон Н3.3, взаимодействуя с ним через триметильную химическую группу, связанную с Н3.3. В этом положении ZMYND11 препятствует этапу элонгации в процессе активации гена, ингибируя рост опухоли.

Ранее было известно, что ZMYND11 подавлял рост ряда опухолей человека. В частности, это наблюдалось при его гиперэкспрессии в клеточных линиях остеосаркомы и тройного негативного рака молочной железы. Вариант ZMYND11, который не мог связываться с триметильной группой на Н3.3, не подавлял рост опухолевых клеток. Исследователи провели эксперимент на животных, в котором обнаружили уменьшение размера опухолей in vivo. При моделировании тройного негативного рака молочной железы мышам вводили раковые клетки, которые гиперэкспрессировали ZMYND11. Объем опухоли в этом случае был менее 50 кубических мм. Тогда как в контрольной группе, а также у животных, которым вводили клетки, экспрессирующие неспособный связываться с метильными группами ZMYND11, размер опухолей составил от 150 до 400 кубических мм за 8 недель. При нокауте гена ZMYND11 в клетках линии остеосаркомы обнаружили, что увеличилась экспрессия 268 генов в то время, как 370 генов были подавлены. Дальнейший анализ показал, что активность некоторых генов увеличилась в клетках мелкоклеточного рака легких. Это указывает на роль ZMYND11 как в подавлении, так и в активации транскрипции генов.

Следующий этап позволил исследователям установить связь ZMYND11 с увеличением времени выживаемости пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Как известно, активация гена происходит при взаимодействии транскрипционного фактора с областью промотора. Фермент под названием полимераза II двигается вдоль цепи ДНК, считывая её и синтезируя нить РНК. Этот процесс и называется элонгацией. Полимераза заканчивает свою работу при достижении стоп-кодона на ДНК. Поскольку структурные исследования показали, что комплекс ZMYND11/Н3.3 локализуется не в области промотора, а на цепи ДНК, учёные предположили, что регуляция экспрессии гена происходит на этапе элонгации, а не при запуске транскрипции. Дальнейшие эксперименты продемонстрировали, что полимераза наиболее активна на тех генах, где ZMYND11 подавлен, особенно на генах, которые этот белок ингибирует. При анализе уровня ZMYND11 в опухолях тройного негативного рака молочной железы от 120 пациентов оказалось, что при высоком уровне белка вероятность выживаемости в течение 10 лет составила 80%, тогда как при низком - только 50%.

Исследователи заинтересованы в дальнейшем детальном изучении механизмов контроля элонгации белком ZMYND11. Доказано, что белок курирует соотношение полимеразы II и РНК, однако непонятно, как он это осуществляет при отсутствии взаимодействия с самой полимеразой II.

Следующий этап своей работы учёные планируют посвятить созданию нокаутных мышей для исследований in vivo. А в конечном итоге довести свою работу до клинических испытаний.

Просмотров: 505

Вход

Вы можете авторизоваться, используя имя пользователя или адрес электронной почты.
В поле "Пароль" учитывается регистр.
×
Учетная запись