Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия

10 марта, 2014 - 19:22
Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия...

Инфекции в акушерстве и гинекологии:
диагностика и антимикробная химиотерапия

ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

А.П. Никонов
О.Р. Асцатурова
Клиника акушерства и гинекологии

Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова
Москва
2014







Оглавление

Введение 4
Вульвовагинальная инфекция 6
Слизисто-гнойный цервицит 18
Воспалительные заболевания органов малого таза 22
Инфекционные осложнения абортов 28
Послеродовый эндометрит 32
Послеродовый мастит 36
Инфекции мочевыводящих путей и беременность 39
Хламидийная инфекция 43

Введение

Генитальная инфекция, безусловно, наиболее частая причина обращения женщин к врачам акушерам-гинекологам. И, к сожалению, одна из наиболее частых причин материнской и перинатальной смертности. Представляет собой типичный пример восходящей инфекции, источником которой, в подавляющем большинстве случаев, является влагалище.Дальнейший путь инфицирования — матка, придатки, тазовая брюшина. Для воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии характерна полимикробная этиология с преобладанием условно-патогенных микроорганизмов, входящих в состав нормальной микрофлоры влагалища. Однако это могут быть и патогены, передаваемые половым путем. Обнаружение в половых путях женщин такого значительного количества микробов-ассоциантов (большинство из которых обнаруживается и в норме) подчас представляет значительные трудности в плане диагностики и рациональной этиотропной терапии, т. к. наличие того или иного микроорганизма в большинстве случаев не может являться единственным диагностическим критерием заболевания, так же как, впрочем, и тестом на излеченность.

Именно поэтому в акушерстве и гинекологии так часто используются эмпирические схемы лечения, обеспечивающие элиминацию очень широкого спектра возможных возбудителей. Как правило, этого вполне достаточно для ликвидации воспалительного процесса, однако необходимо также помнить о том, что антибактериальная химиотерапия не должна противопоставляться другим методам лечения и, прежде всего, обоснованному и своевременному оперативному вмешательству.

Настоящее пособие основано на принципах доказательной медицины и является результатом согласованного мнения экспертов, включающего в себя:

Рекомендации Европейского регионального ВОЗ (WHO/IUSTI, 2009), Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC, 2010), Калифорнийского центра ИППП/ВИЧ (California STD/HIV Center 2008).

Однако авторы пособия отчетливо сознают, что по мере появления новых методов диагностики, профилактики и лечения инфекций в акушерстве и гинекологии необходимо регулярно пересматривать и обновлять настоящий документ.

Рекомендуется Учебно-методическим по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия в системе дополнительного профессионального образования.

Вульвовагинальная инфекция

Вульвовагинит — воспаление вульвы и/или влагалища, характеризующееся патологическими выделениями.

Безусловно, наиболее частая причина обращения пациенток к врачам акушерам-гинекологам. Практически каждая женщина в течение своей жизни отмечает хотя бы один эпизод вульвовагинальной инфекции. Однако вульвовагиниты могут носить и неинфекционный характер.

В структуре клинических форм наибольшее значение (~90 %) имеют три заболевания: бактериальный вагиноз (до 50 % всех случаев), вульвовагинальный кандидоз (20– 25 %) и трихомониаз (15–20 %). Остальные инфекционные и неинфекционные формы встречаются гораздо реже:

Клинические формы вульвовагинитов

Часто встречающиеся:

  • бактериальный вагиноз
  • кандидозный вульвовагинит
  • трихомонадный вагинит

Редко:

  • аллергический/гиперчувствительный вульвовагинит
  • вульварные симптомы генитального герпеса
  • атрофический вагинит
  • цитолитический вагиноз
  • вагинит, связанный с инфекционным цервицитом (N. gonorrhoeae, Chl.trachomatis)
  • идиопатический вульвовагинит (ВИЧ-ассоциированный)
     

Очень редко:

  • десквамирующий воспалительный вагинит
  • бактериальные вагиниты, званные:
    – Str.gr.A
    – S.aureus (синдром токсического шока)
    – вагинальный лактобациллез и др.
  • вульварные симптомы пузырчатки
  • Синдром Бехчета
  • вульварные симптомы плоского лишая
  • дистрофии вульвы и др.
Этиология

Бактериальный вагиноз (БВ) — инфекционный невоспалительный синдром, обусловленный замещением Н2О2-продуцирующих лактобацилл большим количеством в основном анаэробных бактерий: Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Mobiluncus spp., Fusobacterium spp., микроаэрофильная G. vaginalis. Достаточно часто обнаруживается и M. hominis (60–75 %), однако генитальные микоплазмы являются БВ-ассоциированной микрофлорой и собственного патогенетического значения, очевидно, не имеют. Следует подчеркнуть, что все возбудители БВ могут обнаруживаться и у абсолютно здоровых женщин. Таким образом, заболевание не относится к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП).

По сути, бактериальный вагиноз является проявлением дисбиоза влагалищного биотопа.

Кандидозный вульвовагинит — в 85–90 % случаев заболевание вызывается C.albicans, остальные виды дрожжеподобных грибов встречаются гораздо реже:

  • Candida glabrata — 7–10 %
  • C. tropicalis и C. parapsilosis — 1–5 %

остальные виды очень редко Candida spp. в небольшом количестве (≤103 КОЕ/мл) могут присутствовать и во влагалище здоровых женщин (10–20 %). Поэтому их обнаружение нельзя рассматривать как единственное подтверждение диагноза. Заболевание не относится к ИППП.

Трихомонадный вагинит — вызывается простейшим Trichomonas vaginalis (абсолютный патоген, передаваемый половым путем).

Диагностика

Диагноз вульвовагинита ставится на основании клинической симптоматики (воспалительная реакция, характер выделений, дизурия, диспареуния) и лабораторных методов исследования (микроскопия нативного мазка и мазка, окрашенного по Граму, определение рН вагинального отделяемого, аминный тест с 10 % раствором КОН).

Бактериальный вагиноз — диагностические критерии определяются наличием по крайней мере трех из следующих симптомов или признаков:

  • гомогенные, белые, часто пенистые выделения из влагалища при отсутствии признаков воспаления
  • наличие «ключевых клеток» при микроскопическом исследовании
  • рН влагалищного содержимого >4.5
  • неприятный «рыбный» запах влагалищных выделений до и/или после добавления 10 % раствора КОН(аминный тест)

Микроскопия мазка, окрашенного по Граму с определением относительной концентрации морфотипов бактерий, является превосходным методом диагностики, но, к сожалению, проводится редко. Культуральное (или какое-либо другое исследование) на G. vaginalis для диагностики БВ не рекомендуется, т. к. не является специфичным (G.vaginalis как и другие возбудители БВ могут присутствовать во влагалище абсолютно здоровых женщин). Очень часто БВ протекает бессимптомно — до 50 %. Характерно и отсутствие признаков воспаления.

Кандидозный вульвовагинит — диагноз можно поставить на основании клинических признаков: зуд, эритема, отек вульвы и влагалища, выделения белого цвета; и лабораторных данных: обнаружение во влагалищном мазке дрожжеподобных грибов. Возможно присоединение не резко выраженных дизурии и диспареунии. Не исключается отсутствие «творожистых» выделений. Характерно — предменструальное усиление симптомов, указание на недавнее применение антибиотиков. Возможно наличие посткоитальной эритемы, зуда у полового партнера. Идентификация Candida spp. при отсутствии симптоматики не является критерием диагностики заболевания и /или показанием для лечения, поскольку у 10–20 % женщин они входят в состав нормальной микрофлоры влагалища.

Трихомонадный вагинит — характерны обильные, пенистые выделения из влагалища, желто-зеленого цвета, с неприятным запахом. Выраженные воспалительные изменения вульвы и влагалища. Однако примерно у 25 % пациенток может отмечаться бессимптомное течение заболевания. Эффективность стандартных лабораторных методов диагностики (определение трихомонад и повышенного количества лейкоцитов в мазке, рН влагалищного содержимого >5.0) к сожалению не очень высока — 60–70 %. Поэтому во всех случаях гнойного вагинита неясной этиологии показано дополнительное культуральное и/или молекулярно-биологическое исследование.

Диагностические критерии вульвовагинитов

  Характер выделений
Воспалительная реакция
рН
Аминный тест 10 % КОН
Микроскопическое исследование
Бактериальный вагиноз умеренные,гомогенные,белые/серые,пенистые,с запахом >4.5 + смешанная микрофлора, отсутствие лейкоцитов,тналичие «ключевых клеток»
Кандидозный вульвовагинит умеренные, вязкие, негомогенные, творожистые включения +/– +дизурия диспареуния ≤ 4.5 нормальная микрофлора, наличие бластоспор и нитей мицелия, отсутствие «ключевых клеток»
Трихомонадный
вагинит
обильные,
желтые,
гомогенные,
пенистые,
с запахом
+ +
диспареуния
> 5.0 +/ – множество
лейкоцитов,
подвижные трихомонады (70 %),
отсутствие
«ключевых
клеток»

Предостережения в диагностике вульвовагинитов

Все формы вагинита могут быть бессимптомными

  • Клинические проявления не достаточно достоверны в диагностике, т. к. не существует ни одного патогномоничного признака
  • Оценка симптомов и данных визуального осмотра может вводить в заблуждение
  • Слизистые вагинальные выделения являются нормальным физиологическим проявлением
  • Необходимо всегда исключать физиологическую лейкоррею
  • Следует всегда проводить обследование шейки матки и исключать цервицит и заболевания верхних половых путей, а также другие формы ИППП (сифилис, ВИЧ, гепатит В и т. д.)
  • Культуральное и/или исследование показано при сложностях дифференциальной диагностики и/или неэффективности проводимой терапии.

Лечение бактериального вагиноза

Рекомендуемая схема:

Метронидазол внутрь 0.5 г х 2 р/сут — 7 дней
или Метронидазол гель 0.75 %, 5 г х 2 р/сут — 5 дней вагинально
или Клиндамицин крем 2 %, 5 г х 1р/сут — 7 дней вагинально

Альтернативные схемы:

Тинидазол внутрь 2 г х 1 р/сут — 3 дня или Тинидазол внутрь 1 г х 1 р/сут — 5 дней или Клиндамицин внутрь 0.3 г х 2 р/сут — 7 дней

Пациенток необходимо предупреждать о том, что они должны избегать употребления спиртных напитков во время лечения метронидазолом. Клиндамицин-крем изготовлен на масляной основе и может повредить структуру латексных презервативов и диафрагм.

При отсутствии клинической симптоматики лечение необязательно.

Исключение составляют патология шейки матки и предстоящие гинекологические операции. В перечисленных случаях БВ даже при бессимптомном характере течения существенно увеличивает риск цервикальных дисплазий и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Целесообразность скрининга беременных на бессимптомные формы БВ и, соответственно, их лечение не доказаны. При наличии клиники у беременных терапия проводится (предпочтителен пероральный прием препаратов).

Рекомендуемые схемы лечения для беременных:

Метронидазол внутрь 0.5 г х 2 р/сут — 7 дней или Метронидазол внутрь 0.25 г х 3 р/сут — 7 дней или Клиндамицин внутрь 0.3г х 2р/сут — 7 дней

Рецидивы БВ встречаются довольно часто — 10–15 %, т. к. проводимая терапия не устраняет саму причину заболевания — дисбактериоз. При сочетании БВ и вульвовагинального кандидоза необходимо параллельное назначение антимикотиков. Некоторые специалисты с целью уменьшения числа рецидивов предлагают применение коротких курсов местной терапии (клиндамицин вагинальный крем — 3 дня), а также использование на втором этапе лечения пробиотиков. Однако эффективность таких подходов пока убедительно не доказана.

Рутинное лечение половых партнеров не рекомендуется, т. к. это не влияет ни на успех проводимой у женщины терапии, ни на частоту рецидивов.

Лечение кандидозного вулльвовагинита

Местная терапия
Однократно Миконазол   1,2 г вагинальные свечи
Бутоконазол 2% крем 5 г интравагинально
3 дня Клотримазол 2% крем 5 г интравагинально
Бутоконазол 2% крем 5 г интравагинально
Миконазол   200 мг вагинальные свечи
Эконазол   150 мг вагинальные свечи
Терконазол   80 мг вагинальные свечи
7 дней Клотримазол 1% крем 5 г интравагинально
Миконазол 2% крем 5 г интравагинально
Терконазол 0.4% крем 5 г интравагинально
14 дней Клотримазол 1% крем 5 г интравагинально
Нистатин   100 тыс. ЕД вагинальные свечи

Пероральная терапия

Рекомендуемая схема:Флюконазол 150 мг однократно

Альтернативные схемы: Итраконазол 2 00 мг х 2 р/сут 1 день
200 мг х 1 р/сут 3 дня Кетоконазол 200 мг х 1 р/сут 3 дня
200 мг х 2 р/сут 3–5 дней

При наличии осложненного кандидозного вульвовагинита,для которого характерно:

  • Инфекция, вызванная другими представителями рода Candida (не albicans):Сandida glabrata, Candida krusei, Candida tropicalis и др.
  • Рецидивирующий кандидозный в анамнезе
  • Тяжелое течение кандидозного вульвовагинита
  • Беременность и/или сопутствующие заболевания (сахарный диабет, иммуносупрессия)

Длительность местной терапии должна составлять 7–14 дней. При выделении не albicans Candida spp. возможно сочетание антифунгальной терапии с интравагинальным введением борной кислоты 600 мг/сут — 14 дней. При тяжелом течении кандидозного вульвовагинита рекомендуется местная терапия препаратами азола 7–14 дней или 150 мг флуконазола дважды с интервалом в 72 часа.

Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (≥ 4 эпизода симптоматического вульвовагинального кандидоза в год). Патогенез этой формы заболевания изучен плохо. К факторам риска относят: диабет, иммуносупрессию, массивную антибактериальную терапию, хотя у большинства пациенток связь с этими факторами не очевидна. Оптималь-ная схема лечения не установлена. Обычно рекомендуется интенсивная первоначальная схема в течение 7–14 дней (местная терапия или флюконазол 100 мг, 150 мг или 200 мг per os в 1-й, 4-й и 7-й день лечения) с последующим переходом на супрессивную терапию:

Флюконазол — 100 мг, 150 мг или 200 мг per os — еженедельно

Длительность терапии до 6 месяцев.

Вульвовагинальный кандидоз не передается половым путем: рутинное лечение половых партнеров не требуется. Некоторые специалисты, однако, предлагают проведение такой терапии при рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе. Необходимость лечения полового партнера не вызывает сомнений при выявлении у него симптомов баланита. В такой ситуации применяется клотримазол или миконазол крем 2 раза в сутки — 7 дней.

Во время беременности используется местная терапия препаратами азола. Длительность терапии не менее 7 дней.

Лечение трихомонадного вульвовагинита

Рекомендуемые схемы:

Метронидазол внутрь 2 г однократно
или Тинидазол внутрь 2 г однократно

Альтернативные схемы:

Метронидазол внутрь 0.5 г 2 р/сут — 7 дней или Орнидазол внутрь 2 г однократно или 0.25 г х 2р/сут — 5 дней

При неэффективности терапии целесообразно определение чувствительности T.vaginalis к метронидазолу и увеличение дозы препаратов:

Метронидазол внутрь 2 г 1р/сут — 5 дней
или Тинидазол внутрь 2 г 1р/сут — 5 дней

Лечение половых партнеров обязательно. Пациентов следует предупреждать о необходимости избегать половых отношений до излечения в связи с возможностью реинфицирования.

Беременным назначают метронидазол в дозе 2 г внутрь однократно. Терапия ударными дозами менее эффективна, чем 7-дневный курс и чаще дает рецидивы. Однако при этом уменьшается медикаментозная нагрузка на организм матери и плода.

Слизисто-гнойный цервицит

Слизисто-гнойный цервицит характеризуется наличием гнойных или слизисто-гнойных выделений, видимых в цервикальном канале или на тампоне при эндоцервикальном исследовании (swab test). Таким образом, этот термин применим только для определения эндоцервицита. Отдельно выделяются эктоцервициты, где воспалительная реакция затрагивает влагалищную часть шейки матки.

Истинная распространенность этого заболевания неизвестна, но наиболее часто оно встречается у молодых, сексуально активных женщин с низким социально-экономическим уровнем.

Этиология

Причиной слизисто-гнойного цервицита (60–70 %) являются возбудители, передаваемые половым путем:

  • Chlamydia trachomatis
  • Neisseria gonorrhoeae

Однако в 30–40 % случаев не удается выделить ни тот, ни другой возбудитель. При этом возможно обнаружение в цервикальном канале других микроорганизмов — M. hominis, U. urealyticum и др. Но из-за того, что все они являются частью нормальной влагалищной микрофлоры, их истинное этиологическое значение не определено.

Эктоцервициты чаще всего вызываются вирусом простого герпеса (эрозивные повреждения с очагами некроза) и трихомонадами (colpitis macularis).

Диагностика

Диагноз может быть заподозрен на основе клинической симптоматики — наличие патологических выделений из влагалища, болезненность в нижних отделах живота, посткоитальные кровянистые выделения, диспареуния. Однако слизисто-гнойный цервицит может протекать и бессимптомно.

Критерии диагностики:

  • Гнойное отделяемое из цервикального канала (swab test)
  • Кровоточивость, отек и эритема в области наружного зева
  • ≥10 полиморфноядерных лейкоцитов в мазке из цервикального канала (окраска по Граму)

Следует, однако, отметить, что критерии диагностики цервицитов (особенно при стертой симптоматике) недостаточно стандартизированы. Прежде всего, это касается
последнего критерия. В результате, увеличение количества полиморфноядерных лейкоцитов в отсутствии других маркеров заболевания неспецифично для диагностики цервицитов. К сожалению, метод окраски по Граму является специфичным, но малочувствительным для диагностики гонококкового цервицита, т. к. в мазке грамотрицательные внутриклеточные диплококки встречаются только в половине случаев.

Микробиологическая диагностика также оставляет желать лучшего, т. к. более чем в трети случаев возбудитель выделить не удается. Поэтому, всех пациенток со слизисто-гнойным цервицитом необходимо обследовать на C. trachomatis и N. gonorrhoeae, используя при этом наиболее чувствительные и специфичные методы амплификации нуклеиновых кислот.

Кроме того, пациенток с цервицитом следует обследовать также на наличие бактериального вагиноза, трихомониаза и воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Выделение U. urealyticum, U. parvum или M. hominis не является критерием диагностики и не может служить показанием к проведению специфической терапии.

Лечение

Эмпирическая терапия, эффективная в отношении C. trachomatis, возможна до получения результатов обследования.

Рекомендуемая схема эмпирической терапии: Азитромицин 1.0 г per os однократно или Доксициклин 100 мг 2 р/сут per os 7 дней

*Одновременное эмпирическое лечение, на элиминацию N. gonorrhoeae, показано, если распространенность гонореи в регионе > 5 %

В случае лабораторного выявления возбудителя проводится этиотропное лечение.

Половые партнеры пациенток со слизисто-гнойным цервицитом (бывшие в контакте в течение 60 дней до появления симптоматики) нуждаются в обследовании и, при необходимости, лечении из-за высокой вероятности выявления у них уретрита гонококковой или хламидийной этиологии.

Неэффективность терапии может быть обусловлена следующими причинами:

  • Ложноположительный контрольный диагностический тест
  • Неправильный прием препаратов
  • Реинфекция (нелеченный старый или новый половой партнер)
  • Инфекция, вызванная другим патогеном
  • Неинфекционная причина (цервикальные эктопии)

В некоторых случаях, слизисто-гнойный цервицит приобретает персистирующую форму. Тактика ведения таких пациенток не отработана. Дополнительная антимикробная терапия приносит мало пользы, если только причиной не является рецидив или реинфекция.

Воспалительные заболевания органов малого таза

Под термином воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) объединяется весь спектр воспалительных процессов в области верхних отделов репродуктивного тракта у женщин. Это эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс и пельвиоперитонит как отдельные нозологические формы и в любой возможной комбинации. Некоторыми экспертами в качестве отдельных нозологических форм выделяются также параметрит и оофорит.

Этиология

Характерна полимикробная этиология воспалительных заболеваний органов малого таза, с преобладанием возбудителей, передаваемых половым путем; однако это могут быть и микроорганизмы, являющиеся частью нормальной влагалищной микрофлоры:

  • Neisseria gonorrhoeae (25–50 %)
  • Chlamydia trachomatis (25–30 %)
  • Аэробно/анаэробные ассоциации микроорганизмов, являющихся частью влагалищной микрофлоры (25–60 %) — Gardnerella vaginalis, Bacteroides,
    Peptostreptococcus, Mobiluncus, Streptococcus, Enterobacteriaceae и т. д.

Кроме того, существуют данные, что цитомегаловирус, M. hominis, U. urealyticum и M. genitalium могут быть связаны с отдельными случаями ВЗОМТ. Инфицирование происходит восходящим путем. Источником являются влагалище и шейка матки.

Диагностика

В связи с очень широким диапазоном симптомов и признаков, диагностика ВЗОМТ у женщин представляет значительные трудности. До 11 % женщин репродуктивного возраста лечатся от ВЗОМТ, но истинная распространенность заболевания остается неизвестной, т. к. подавляющее большинство диагнозов ставится на основании клинических критериев, обладающих низкой чувствительностью и специфичностью. Лабораторные и инструментальные методы диагностики носят определяющий характер, но часто по тем или иным причинам недоступны.

Минимальные критерии:

  • Болезненность матки при пальпации
  • Болезненность в области придатков при пальпации
  • Болезненные тракции шейки матки

При наличии указанных признаков и отсутствии какой-либо другой причины заболевания эмпирическое лечение ВЗОМТ должно проводиться у всех сексуально активных женщин репродуктивного возраста с наличием тазовых болей. Завышенная диагностическая оценка часто оправдана, поскольку неправильно поставленный диагноз и недостаточная терапия могут привести к серьёзным последствиям. Для повышения специфичности диагностики могут использоваться дополнительные критерии.

Дополнительные критерии:

  • Температура ≥ 38 °C
  • Лейкоцитоз > 10 000 в мм3; повышение СОЕ и С-реактивного белка
  • Патологические слизисто-гнойные выделения из шейки
    матки или влагалища
  • Большое количество лейкоцитов при микроскопии влагалищного мазка
  • Лабораторное подтверждение цервикальной инфекции (N. gonorrhoeae, C. trachomatis)
    Определяющие критерии доказывают наличие ВЗОМТ. Определяющие критерии:
  • Гистологическое обнаружение эндометрита при биопсии эндометрия
  • Сонографические, допплерометрические или рентгенологические (магнитно-резонансная томография) признаки ВЗОМТ
  • Лапароскопическая картина ВЗОМТ

Лечение

Схемы лечения ВЗОМТ должны эмпирически обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных возбудителей, включая N. gonorrhoeae, C.trachomatis, энтеробактерии,
грамположительные кокки, неспорообразующие облигатные анаэробы и т. д. Применяются схемы для парентерального (госпитальный этап) и перорального лечения (амбулатория). Госпитализация показана при следующих ситуациях:

  • Тяжелое состояние, тошнота, рвота, Т ≥38 °C
  • Наличие тубоовариального абсцесса Неэффективность или невозможность амбулаторного
    лечения
  • Одновременное наличие беременности Наличие иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия и т. д.)
  • Невозможность исключения острой хирургической патологии (внематочная беременность, аппендицит и т. д.)

В остальных случаях, как легких, так и средне-тяжелых, лечение может быть проведено в амбулаторных условиях.

Антибиотикотерапия Парентеральное лечение (госпитальный этап)

Рекомендуемые схемы:

схема 1.

Амоксициллин/клавуланат 1.2 г в/в 3–4 раза в сутки
или Ампициллин/сульбактам 3 г в/в 4 раза в сутки
+ Доксициклин 100 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки

схема 2.

Клиндамицин 900 мг в/в 3 раза в сутки
+ Гентамицин — 3–5 мг/кг в/в или в/м 1раз в сутки

Парентеральное лечение может быть прекращено через
24–48 часов после клинического улучшения (Т<37.5ºС, лейкоциты <10.000 мм3), но пероральная терапия доксициклином, клиндамицином или защищенными пенициллинами должна быть продолжена до 14 дней. При наличии тубоовариального абсцесса предпочтение отдается защищенным пенициллинам или линкозамидам, т. к. они обеспечивают элиминацию более широкого спектра возбудителей, включая анаэробы.

Альтернативная схема:

Цефтриаксон 2.0 г в/в 1 раз в сутки
или Цефотаксим 2.0 г в/в 3 раза в сутки
+ Метронидазол 500 мг в/в 3 раза в сутки
+ Доксициклин 100 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки

Оптимальный выбор цефалоспорина для этого режима не определен. Но в любом случае предпочтительно использование препаратов III поколения. За рубежом широкое распространение получили цефалоспорины II поколенияс улучшенной антианаэробной активностью — цефотетани цефокситин. Однако в России эти препараты не применяются, к тому же по антианаэробной активности они уступают ингибиторозащищенным пенициллинам и нитроимидазолам.

Весьма перспективной схемой лечения ВЗОМТ выглядит парентеральное назначение азитромицина в качестве монотерапии или в комбинации с метронидазолом. Однако, данных за то, чтобы рекомендовать его рутинное использование при воспалительных заболеваниях органов малого таза пока недостаточно.

Амбулаторное лечение

Рекомендуемые схемы:

схема 1.
Цефтриаксон 250 мг в/м однократно или Цефотаксим 500 мг в/м однократно + Доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в сутки
+ Метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки

схема 2.

Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Азитромицин 1 г в неделю 2 раза (1-й и 8-й день лечения) внутрь Метронидазол 500 мг 2 раза в сутки внутрь

+

Альтернативная схема:

Амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 раза в сутки внутрь
или 1000 мг 2 раза в сутки внутрь
+ Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки внутрь

Фторхинолоны в настоящее время не рекомендуются для стартовой терапии ВЗОМТ в связи с широким распространением резистентных к ним штаммов N. gonorrhoeae. Однако, при невозможности применения других схем лечения и при отрицательных лабораторных тестах на гонорею, назначение левофлоксацина 500 мг внутрь 1 раз в сутки или офлоксацина 400 мг внутрь 2 раза в сутки в комбинации с метронидазолом все же допускается.

Длительность терапии пероральными препаратами составляет 14 дней.

В случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 72 часов от начала терапии требуется уточнение диагноза (возможна необходимость хирургического вмешательства) и переход на парентеральное лечение.

Половые партнеры пациенток с ВЗОМТ (бывшие в контакте в течение 60 дней до появления симптомов) нуждаются в обследовании и, при необходимости, лечении из-за высокой вероятности выявления у них уретрита гонококковой или хламидийной этиологии.

Инфекционные осложнения абортов

Эти патологические состояния могут развиваться как при самопроизвольных, так и при искусственных абортах на сроках беременности до 22 недель. Как правило, они возникают на фоне остатков плодного яйца и/или операционной травмы (перфорация матки).

Различают инфицированный и септический аборт:

  • Инфицированный аборт — воспалительный процесс ограничен в области генитального тракта (амнионит,
    эндоили эндомиометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс)
  • Септический аборт — характеризуется генерализацией инфекции

Инфицирование чаще всего происходит восходящим путем в процессе аборта или послеабортном периоде. Гораздо реже наблюдается первичное инфицирование плодных оболочек (амнионит, хорионит) с последующим прерыванием беременности.

Этиология

Этиологический спектр возбудителей инфекционных осложнений абортов практически сходен с таковым при воспалительных заболеваниях органов малого таза. Характернаполимикробная этиология с преобладанием аэробно/анаэробных ассоциаций микроорганизмов, являющихся частью влагалищной микрофлоры.

Основные возбудители: энтеробактерии (чаще E.coli), грамположительные кокки (Streptococcus gr.B, Enterococcus spp., S.aureus и др.) и неспорообразующие анаэробы (Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.).В отдельных случаях (особенно при криминальных абортах)
возбудителем может быть C. perfringens. При назначении эмпирической терапии необходимо также помнить о возможной роли C.trachomatis и N.gonorrhoeae.

Диагностика

Диагностика основывается на оценке клинической симптоматики и лабораторных методов исследования (клинический анализ крови, мочи, бактериологическое исследование крови и метроаспирата, УЗ-исследование органов малого таза).

Критерии диагностики:

  • Болезненность при пальпации в нижних отделах живота (матка, параметрий, придатки)
  • Температура ≥ 38 °C, озноб
  • Лейкоцитоз > 10.000 мм3
  • Гноевидные выделения из матки
  • Сонографическое и бимануальное подтверждение воспалительных образований в области придатков и параметрия

Симптоматика чаще всего проявляется в течение первых 4-х суток после аборта. Септический аборт, вызванный C.perfringens имеет характерную клиническую картину: массивный внутрисосудистый гемолиз (желтуха, макрогематурия, тяжелая анемия) и быстрое развитие почечно-печеночной недостаточности. Бактериемия может носить перемежающийся характер и не является постоянным признаком.

Лечение

Рекомендуемые схемы:

схема 1.

Амоксициллин/клавуланат 1.2 г в/в 3–4 раза в сутки
+
Доксициклин 100 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки

схема 2.

Тикарциллин/клавуланат 3.2 г в/в 4 раза в сутки
или
Пиперациллин/тазобактам 3.375 г в/в 4 раза в сутки
+
Доксициклин 100 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки

схема 3.

Карбапенемы (например имипенем или меропенем 0.5 г в/в 3–4 раза в сутки)
+
Доксициклин 100 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки

Альтернативные схемы:

схема 1.

Цефалоспорины II–III поколения, например Цефтриаксон 2.0 г в/в 1 раз в сутки
или
Цефотаксим 2.0 г в/в 3 раза в сутки
+ Метронидазол 500 мг в/в 3 раза в сутки
+ Доксициклин 100 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки

схема 2.

Клиндамицин 900 мг в/в 3 раза в сутки
+
Гентамицин — 3–5 мг/кг в/в или в/м 1 раз в сутки

схема 3.

Офлоксацин 400 мг в/в 2 раза в сутки
или Левофлоксацин 500 мг в/в 1 раз в сутки
+
Метронидазол 500 мг в/в 3 раза в сутки

Через 24–48 часов после клинического улучшения возможен переход на пероральный прием препаратов. Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 7 суток; при тяжелых формах — до 14 дней. Помимо проводимой антибиотикотерапии во всех случаях показан кюретаж матки с целью удаления остатков плодного яйца.

При выявлении C.perfringens назначается пенициллин в больших дозах — до 18–24 млн. в сутки (6 введений). В ряде случаев перед клиницистами может встать вопрос о необходимости гистерэктомии:

  • Неэффективность проводимой терапии
  • Перфорация матки
  • Наличие тазовых абсцессов
  • Некротический миометрит (обусловленный Clostridium
    perfringens)

Послеродовый эндометрит

Послеродовый эндометрит (эндомиометрит) — наиболее распространенная форма послеродовой инфекции. Частота после самопроизвольных родов в среднем составляет 2–5 %, после кесарева сечения — 10–15 %. Характерен восходящий путь инфицирования; источниками являются влагалище и шейка матки. В ряде случаев (~2 %) при неэффективной терапии возможна генерализация процесса с развитием чрезвычайно серьезных осложнений: перитонит, тазовые абсцессы, тромбофлебит вен таза, сепсис.

Этиология

Характерна полимикробная этиология послеродового эндометрита (ПЭ). В подавляющем большинстве случаев (80–90 %) это ассоциации аэробных и анаэробных условно-патогенных микроорганизмов, входящих в нормальную микрофлору половых путей у женщин. Чаще всего при этом возбудителями ПЭ являются энтеробактерии и энтерококки, а из облигатных анаэробов — бактероиды:

  • Факультативные анаэробы Enterobacteriaceae — E. coli — 17–37 %, реже Proteus
    spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.Enterococcus —
    E. faecalis — 37–52 %
  • Облигатные анаэробы Bacteroides fragilis — 40–96 %, реже Fusobacterium spp.,Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Несколько реже обнаруживаются Streptococcus gr.B, Staphylococcus spp. (S.aureus — 3–7 %) и др. В 2–3 % случаев выделяется С.trachomatis, однако она вызывает только поздние формы заболевания, развивающиеся через 4–6 недель после родов.

Диагностика

Диагноз послеродового эндометрита ставится на основании клинической симптоматики и лабораторных методов обследования (клинический анализ крови, бактериологическое исследование метроаспирата):

Критерии диагностики I.

  1. Неоднократный подъем Т ≥ 38 °C
  2. Лейкоцитоз ≥ 12.000 в 1 мл 3
    со 2-х суток
  3. Палочкоядерные нейтрофилы ≥ 10 % после родов
  4. Болезненность и пастозность матки
  5. Гноевидные лохии

II. Бактериология

Выделение этиологически значимой микрофлоры в количестве ≥ 104 КОЕ/мл

УЗ — исследование матки не должно применяться для диагностики ПЭ, т. к. не обладает достаточно высокой чувствительностью. Однако сонография может быть полезна для выявления остатков плацентарной ткани, гематометр и т. п., которые являются факторами риска развития ПЭ. Симптоматика чаще всего проявляется в течение первых 4-х суток после родов.

Лечение

Учитывая полимикробную этиологию ПЭ, эмпирическая антибиотикотерапия должна перекрывать весь спектр возможных аэробных и анаэробных возбудителей.

Рекомендуемые схемы:

схема 1.

Амоксициллин/клавуланат 1.2 г в/в 3–4 раза в сутки

схема 2.

Цефалоспорины II–III поколения, например Цефтриаксон 2.0 г в/в 1 раз в сутки или
Цефотаксим 2.0 г в/в 3 раза в сутки
+
Метронидазол 500 мг в/в 3 раза в сутки

схема 3.

Клиндамицин 900 мг в/в 3 раза в сутки
+
Гентамицин — 3–5 мг/кг в/в или в/м 1 раз в сутки

Учитывая значительную роль энтерококковой инфекции в этиологической структуре ПЭ, первая схема в настоящее время выглядит предпочтительно. Кроме того, применение ингибиторзащищенных пенициллинов позволяет ограничиться монотерапией, т. к. они эффективны в отношении как аэробных, так и анаэробных возбудителей.

Терапия считается эффективной в случае купирования основных симптомов заболевания в течение 48–72 часов.

Длительность терапии составляет 7–10 дней. Через 24– 48 часов после клинического улучшения возможен переход на пероральный прием препаратов. При выявлении остатков плацентарной ткани показан кюретаж матки.

Профилактика

Основным фактором риска ПЭ является оперативное родоразрешение. Поэтому во всех случаях кесарева сечения показано однократное интраоперационное (после пережатия пуповины) введение одной терапевтической дозы антибиотика широкого спектра действия:

  • Аминопенициллины/ингибиторы β-лактамаз (амоксициллин/клавуланат)
  • Цефалоспорины I–II поколения
    (цефазолин, цефуроксим)

Рациональная антибиотикотерапия снижает риск развития послеродовых инфекционных осложнений на 60–70 %.

Послеродовый мастит

Послеродовый мастит диагностируется у 2–5 % лактирующих женщин, однако точность этих цифр подвергается сомнению, как минимум, по двум причинам. С одной стороны, часть экспертов включают сюда и лактостаз, с другой, значительное количество пациенток просто не обращаются

Хотя острый мастит может развиться в любое время в период лактации, чаще всего это происходит в 1 месяц после родов. Предрасполагающими факторами являются трещины сосков и лактостаз.

Этиология

В подавляющем большинстве случаев возбудителем послеродового мастита является S. аureus — 60–80 %. Значительно реже обнаруживаются другие микроорганизмы: стрептококки групп А и В, E.coli, Bacteroides spp. При абсцедировании несколько чаще выделяется анаэробная микрофлора, хотя и в этой ситуации стафилококки доминируют.

Диагностика

Диагностика основывается прежде всего на оценке клинической симптоматики. Лабораторные методы не достаточно точны и носят вспомогательный характер.

Критерии диагностики

  • Температура > 37.8 °C, озноб
  • Локальная болезненность, гиперемия, уплотнение молочных желез
  • Гнойное отделяемое из соска
  • Лейкоциты в молоке > 106/мл
  • Бактерии в молоке > 103 КОЕ/мл

Тем не менее, дифференциальная диагностика между лактостазом и острым маститом достаточно сложна. Косвенным подтверждением мастита является односторонний характер поражения молочных желез.

Лечение

В основе лечения острого мастита лежит антибиотикотерапия, которая должна начинаться сразу (в пределах 24 часов) после установления диагноза.

Пероральное лечение: схема 1. Амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 раза в сутки или 1000 мг 2 раза в сутки
схема 2. Оксациллин 500 мг 4 раза в сутки схема 3.
Цефалексин 500 мг 4 раза в сутки

Парентеральное лечение: схема 1. Амоксициллин/клавуланат 1.2 г 3–4 раза в сутки схема 2. Оксациллин 1.0 г 4 раза в сутки схема 3.
Цефазолин 2.0 г 3 раза в сутки

Длительность терапии составляет 5–10 дней; лечение можно завершить через 24–48 часов после исчезновения симптомов заболевания. При обнаружении метициллинрезистентного S.aureus (MRSA) показана терапия ванкомицином.

Помимо антибактериальной терапии рекомендуется дополнительное сцеживание молочных желез и местное применение холода. Наличие острого мастита не являетсяабсолютным показанием к прекращению грудного вскармливания.

В случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 48–72 часов от начала терапии требуется уточнение диагноза с целью исключения абсцедирования.

Несмотря на проводимое лечение, абсцессы молочных желез формируются в 4–10 % случаев острого мастита. Это требует обязательного хирургического лечения (вскрытие и дренирование абсцесса) и перехода на парентеральную антибиотикотерапию. Учитывая значительную роль анаэробного компонента в этиологической структуре абсцессов молочных желез, эмпирическую терапию целесообразно начинать с парентерального введения амоксициллин/клавуланата, эффективного в отношении как аэробной, так и анаэробной микрофлоры.

Инфекции мочевыводящих путей и беременность

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются основной причиной экстрагенитальной инфекционной патологии в акушерской практике. По локализации они делятся
на инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек) и нижних отделов мочевых путей (цистит, уретрит, бессимптомная бактериурия). Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции беременных женщин в среднем составляет 6 %. Острый цистит и острый пиелонефрит встречаются несколько реже — у 1–2.5 %. ИМП, в свою очередь, могут быть причиной целого ряда серьёзных осложнений беременности и родов — это анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела (< 2500 г).

Этиология

Этиология ИМП определяется их близостью к одной из основных экониш организма человека — желудочно-кишечному тракту. Поэтому наиболее распространенным уропатогеном у беременных остается E.coli ~ 80 %. Гораздо реже определяются другие представители семейства Enterobacteriaceae и грам (+) микрофлора:

  • E.coli (80 %)
  • Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. (5–10 %)
  • S.epidermidis, S. saprophyticus, Enterococcus faecalis,
    Strept.gr.B (10–15 %)

При осложненных и нозокомиальных ИМП частота выделения E.coli несколько снижается и чаще встречаются другие возбудители — Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Klebsiella, Proteus, Candida spp. (преимущественно C. albicans).

Нередко в моче определяются такие микроорганизмы как G. vaginalis, M. hominis и U.urealyticum, однако сколько-нибудь существенного значения в развитии патологического процесса они, очевидно, не имеют и отражают лишь высокий уровень контаминации нижней трети уретры влагалищной микрофлорой.

Диагностика

Бессимптомная бактериурия:

  • Бактериурия ≥ 105 КОЕ/мл в двух последовательных пробах мочи, взятых с интервалом минимум 24 часа 3–7 дней) при обнаружении одного и того же вида бактерий • Отсутствие клинических признаков инфекции
  • Пиурия +/ –
    Острый цистит:
  • Клиническая симптоматика (дизурия, частые императивные позывы на мочеиспускание, боль над лобком)
  • Пиурия (≥ 10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи)
  • Бактериурия ≥ 103 КОЕ/мл (для уропатогенов).

Если при описанной клинической картине острого цистита нет бактериологического подтверждения, то речь идет об остром уретральном синдроме. И в большинстве случаев это будет хламидийный уретрит. Таким образом, обнаружение бактериурии является ключевым моментом в диагностике острого цистита.

Острый пиелонефрит:

  • Клиническая симптоматика (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области, дизурия)
  • Пиурия (≥ 10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи)
  • Бактериурия ≥ 104 КОЕ/мл

Лечение

Антибактериальная терапия инфекции нижних отделов мочевыводящих путей у беременных (бессимптомная бактериурия и острый цистит) проводится перорально в амбулаторных условиях.

Рекомендуемые схемы:

схема 1.

Фосфомицин трометамол 3 г однократно

схема 2.

Цефтибутен 400 мг 1 раз в сутки — 3–5 дней
или
Цефиксим 400 мг 1 раз в сутки — 3–5 дней

схема 3.

Амоксициллин/клавуланат 625 мг –1000мг 2–3 раза
в сутки — 3–5 дней

Альтернативная схема:

Нитрофурантоин 100 мг 3–4 раза в сутки — 5–7 дней

В случае отсутствия эффекта от двух последовательных курсов этиотропного антибактериального лечения показана супрессивная терапия вплоть до родоразрешения + 2 недели после родов. При этом должны быть исключены осложненные формы ИМП, прежде всего обструктивные уропатии.

Супрессивная терапия:

  • Фосфомицин трометамол 3 г каждые 10 дней
  • Нитрофурантоин 50–100 мг 1 раз в сутки

Антибиотикотерапия беременных с острым пиелонефритом должна проводиться в госпитальных условиях и начинаться с парентерального введения препаратов.

Рекомендуемые схемы:

Цефтриаксон 1–2 г в/в 1 раз в сутки
Цефепим 1 г в/в 2 раза в сутки
Азтреонам 1 г в/в 2–3 раза в сутки
Пиперациллин/тазобактам 3.375–4.5 г в/в 4 раза в сутки Меропенем 1 г в/в 3 раза в сутки

Длительность терапии 7–10 дней (3 дня парентерально, далее внутрь). В случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 48–72 часов от начала терапии требуется уточнение диагноза с целью исключения обструкции мочевых путей (возможна необходимость катетеризации мочеточников или оперативного лечения МКБ). Рецидивы острого пиелонефрита у беременных встречаются достаточно часто — 10–30 %. Поэтому в качестве профилактики возможно применение либо супрессивной терапии (см. выше), либо культурального исследования мочи каждые 2 недели вплоть до родов.

Хламидийная инфекция

Урогенитальный хламидиоз — одна из наиболее распространенных форм инфекций, передаваемых половым путем. Частота обнаружения Chlamydia trachomatis в популяции
сексуально активных женщин репродуктивного возраста в среднем составляет 5–9 % (от 0.5 до 47 %).

В подавляющем большинстве случаев (до 90 %) заболевание протекает бессимптомно. К возможным клиническим проявлениям относятся:

  • Воспалительные заболевания органов малого таза
  • Перигепатит (синдром Фитц-Хью-Кэртиса)
  • Синдром Рейтера (реактивный артрит, уретрит, конъюнНаиболее частыми осложнениями хламидийной инфекции у женщин являются: хронические тазовые боли, бесплодие, внематочная беременность.

Этиология

C. trachomatis относится к группе облигатных внутриклеточных паразитов, содержит ДНК, РНК, рибосомы, имеет клеточную стенку, но не вырабатывает АТФ.

Урогенитальный хламидиоз и перинатальная инфекция обусловлены серотипами D-K. C. trachomatis — абсолютный патоген, передаваемый половым путем; обладает тропностью к цилиндрическому эпителию. Инкубационный период составляет от 2 до 6 недель.

Диагностика

Диагностика хламидийной инфекции проводится на основании клинической симптоматики и лабораторных методов обследования, среди которых чаще всего рекомендуют:

  • Культуральный метод
  • Выявление антигенов — ПИФ
  • Методы молекулярной амплификации — ПЦР
  • Серологический метод

Серологический метод позволяет обнаружить анамнестические антитела и применяется лишь при эпидемиологических исследованиях. В клинической практике не используется. Среди остальных методов только ПЦР обладает достаточной чувствительностью и специфичностью. Поэтому для постановки диагноза урогенитального хламидиоза следует использовать только валидированные методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). Учитывая преимущественно бессимптомное течение заболевания и одновременно возможные серьезные последствия для здоровья, определенные группы женщин должны проходить обязательное обследование на C. trachomatis.

Скрининг на C.trachomatis

  • Пациентки с клинической симптоматикой хламидийной инфекции (цервицит, ВЗОМТ, хр. тазовые боли, трубное бесплодие, конъюнктивит, реактивный артрит)
  • Пациентки, партнерам которых поставлен диагноз хламидиоз
  • Молодые незамужние женщины (≈20–25 лет)
  • Женщины, имеющие нового и не использующие барьерную контрацепцию
  • Беременные
  • Пациентки перед хирургическим (аборт, ВМС, ЭКО и т. п.)

Лечение

Показаниями к проведению антибактериальной терапии являются:

  • Подтвержденная лабораторно C.trachomatis инфекция
  • Наличие C.trachomatis инфекции у полового партнера • Обнаружение у пациентки N.gonorrhoeae и невозможность лабораторного исключения хламидийной инфекции
  • Наличие клинической симптоматики хламидийной инфекции и невозможность её лабораторного исключения

Антибиотикотерапия (уретрит, цервицит, бессимптомные формы)

Рекомендуемые схемы: Азитромицин 1 г внутрь однократно Доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в сутки — 7 дней

Альтернативные схемы: Левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в сутки — 7 дней Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки — 7 дней
Джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки — 7 дней

В популяциях с низким уровнем обращаемости за медицинской помощью, плохим соблюдением режимов лечения или последующего наблюдения предпочтительно назначение азитромицина, т. к. его прием в однократной дозе может быть проконтролирован врачом.

Для снижения риска дальнейшего распространения инфекции пациентки должны быть проинструктированы о необходимости воздержаться от сексуальных контактов в течение 7 дней после окончания терапии. Половые партнеры пациенток с хламидийной инфекцией (бывшие в контакте в течение 60 дней до установления диагноза) нуждаются в обследовании и, при необходимости, соответствующем лечении.

В подавляющем большинстве случаев пациентки не нуждаются в повторном обследовании на C.trachomatis после проведения полного курса терапии. Повторный скрининг спустя несколько месяцев после проведения терапии может быть эффективен в некоторых популяциях с высоким уровнем реинфицирования, например таких, как подростки.

Терапия хламидийной инфекции у беременных

Тетрациклины и фторхинолоны противопоказаны беременным женщинам. Наиболее эффективным и удобным в применении препаратом выглядит азитромицин, и в настоящее время накоплено уже достаточно данных для того, чтобы рекомендовать его рутинное использование у беременных женщин.

Рекомендуемая схема: Азитромицин 1 г внутрь однократно

Альтернативные схемы: Джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки — 7 дней Амоксициллин 500 мг внутрь 3–4 раза в сутки — 7 дней

Повторное исследование на C.trachomatis рекомендуется через 3 недели после завершения лечения, поскольку указанные режимы (за исключением азитромицина) не обладают достаточной эффективностью и/или комплаентностью.

ВложениеРазмер
Скачать пособие330.5 КБ
Просмотров: 2147

Вход

Вы можете авторизоваться, используя имя пользователя или адрес электронной почты.
В поле "Пароль" учитывается регистр.
×
Учетная запись