Актуальность:
В настоящее время при вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) для стимуляции яичников (СЯ) используются несколько протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Однако остаются вопросы относительно того, сопоставимы ли эти протоколы с точки зрения эффективности и безопасности.

Цель и обоснование исследования:
Был проведен систематический обзор, за которым последовали попарный и сетевой метаанализы. Систематический обзор и попарный метаанализ прямых сравнительных данных в соответствии с рекомендациями PRISMA оценивали эффективность различных протоколов применения антагонистов ГнРГ (фиксированный день начала применения [5/6 день] по сравнению с гибким; применение ганиреликса по сравнению с использованием цетрореликса, с предварительным применение оральных контрацептивов или без них) в отношении вероятности живорождения и прогрессирующей беременности после СЯ во время ВРТ. Для повышения точности оценок также был проведен метаанализ сети frequentist, объединяющий прямые и косвенные сравнения (с использованием длинного протокола применения агонистов ГнРГ в качестве сравнения).

Методы поиска:
Поиск исследований, опубликованных с момента создания баз до 23 ноября 2021 г., был выполнен в электронных базах данных Embase (Ovid), MEDLINE (Ovid), Cochrane Central Register of Trials (CENTRAL), SCOPUS и Web of Science (WOS). Поисковые запросы включали три рубрики медицинской тематики, которые должны присутствовать в идентифицированных исследованиях: антагонист ГнРГ; вспомогательные репродуктивные технологии; рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Были включены только исследования, опубликованные на английском языке.

Результаты:
Было 6738 отдельных публикаций, из которых 102 были включены в систематический обзор (что соответствует 75 уникальным исследованиям) и 73 были включены в метаанализ. Большинство исследований были низкого качества. В одном исследовании сравнивали гибкий протокол с фиксированным протоколом 5-го дня, а в остальных РКИ - с фиксированным протоколом 6-го дня. При сравнении гибкого и фиксированного протоколов применения антагонистов ГнРГ или цетрореликса и ганиреликса не хватало данных о живорождении. Не наблюдалось существенной разницы в частоте живорождения между различными режимами предварительной терапии по сравнению с отсутствием предварительной терапии или между различными протоколами предварительной терапии. Гибкий протокол применения антагонистов ГнРГ привел к значительному снижению частоты прогрессирующей беременности по сравнению с фиксированным протоколом 5/6 дня (относительный риск (ОР) 0,76; 95% ДИ 0,62-0,94, I2 = 0%; 6 РКИ; n=907 пациенток; доказательства низкого качества). Было недостаточно данных для сравнения применения цетрореликса и ганиреликса в отношении прогрессирующей беременности. Была выявлена взаимосвязь предварительного применения оральных контрацептивов с более низкой частотой прогрессирующей беременности, в отличие от отсутствия вмешательства до лечения (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0.92; I2=0%; 5 РКИ; n=1318 пациенток; доказательства низкого качества). Кроме того, в сетевом метаанализе было выявлено, что фиксированный протокол с применением оральных контрацептивов привел к значительно более низкой частоте прогрессирующей беременности, чем фиксированный протокол без предварительного применения оральных контрацептивов (ОР 0,84; 95% ДИ 0,71-0,99; доказательства умеренного качества). Поверхность под кумулятивным ранжированием (SUCRA) указывает на то, что фиксированный протокол без предварительной терапии является тем протоколом с применением антагонистов, который с наибольшей вероятностью (84%) приведет к самой высокой частоте прогрессирующей беременности. Не было достаточных доказательств различий между фиксированным/гибким протоколом или протоколом с предварительным применением оральных контрацептивов/без применения в отношении других исходов, таких как синдром гиперстимуляции яичников и частоты выкидышей.

Заключение:
Имеющиеся данные, в основном низкого качества, свидетельствуют о том, что различные протоколы применения антагонистов не следует рассматривать как эквивалентные для принятия клинических решений. Необходимы дополнительные исследования для оценки сравнительной эффективности ганиреликса по сравнению с цетрореликсом, эффекта различной предварительной терапии (например, прогестинов или эстрадиола) или эффекта различных критериев для начала приема антагонистов в гибком протоколе. Кроме того, необходимы дополнительные исследования для изучения оптимального протокола применения антагонистов ГнРГ у женщин с бедным или хорошим ответом яичников на стимуляцию.

Ключевые слова:
ВРТ; антагонист ГнРГ; вспомогательные репродуктивные технологии; цетрореликс; контролируемая стимуляция яичников; ганиреликс; живорождение; беременность

What is the optimal GnRH antagonist protocol for ovarian stimulation during ART treatment? A systematic review and network meta-analysis

C A Venetis, A Storr, S J Chua, B W Mol, S Longobardi, X Yin, T D'Hooghe
Hum Reprod Update. 2023 Jan 3;dmac040.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36594696/