Актуальность: Адъювантная терапия тамоксифеном снижает риск рецидива рака молочной железы у женщин с эстроген-рецептор (ER+) положительным раком молочной железы. Применение тамоксифена увеличивает риск кровотечений в постменопаузе, образования полипов эндометрия, гиперплазии и рака эндометрия. Левоноргестрел-рилизинг внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) вызывает выраженную атрофию эндометрия. В этом систематическом обзоре были рассмотрены доказательства того, что ЛНГ-ВМС предотвращает развитие патологии эндометрия у женщин, принимающих тамоксифен в качестве адъювантной терапии рака молочной железы.

Цель исследования: Определить эффективность и безопасность ЛНГ-ВМС у женщин репродуктивного, пре‐ и постменопаузального возраста, получающих адъювантную терапию тамоксифеном после лечения рака молочной железы, в отношении патологии эндометрия и матки, включая аномальные кровотечения или кровянистые выделения из половых путей, а также вторичные события рака молочной железы.

Методы поиска: 29 июня 2020 г. был выполнен поиск в следующих базах данных: специализированном реестре Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, центральном Кокрановском реестре контролируемых исследований, MEDLINE, Embase, PsycINFO и кумулятивном индексе для медсестер и вспомогательного персонала. 4 марта 2020 г. был выполнен поиск в специализированном реестре Кокрановской группы по раку молочной железы. Был также выполнен поиск в двух реестрах исследований, проверили ссылки на соответствующие исследования и связались с авторами исследований и экспертами в этой области, чтобы определить дополнительные работы.

Критерии включения: В обзор включили рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), выполненные с участием женщин с раком молочной железы, получающих адъювантную терапию тамоксифеном, которые сравнивали эффективность применения ЛНГ-ВМС+наблюдение за состоянием эндометрия с выполнением только наблюдения за состоянием эндометрия в зависимости от частоты патологии эндометрия.

Сбор и анализ данных: Мы использовали стандартные методические процедуры, рекомендованные Кокрановским сообществом. Первичным показателем исхода была патология эндометрия (включая полипы, гиперплазию эндометрия или рак эндометрия), диагностированная при гистероскопии или биопсии эндометрия. Вторичные показатели исхода включали миому матки, аномальные кровотечение или кровянистые выделения из половых путей, рецидив рака молочной железы и смерть, связанную с раком молочной железы. Общую достоверность доказательств оценили с использованием системы GRADE.

Основные результаты: В обзор включили четыре РКИ (n=543 женщины). Для всех исходов качество доказательств оценили как умеренное из-за неточности (т. е. ограниченного размера выборки и низкой частоты событий). Во включенных исследованиях активным терапевтическим агентом была комбинация 20 мкг/сут ЛНГ- ВМС+наблюдение за состоянием эндометрия; контрольным – только наблюдение за состоянием эндометрия.

У пациенток, принимающих тамоксифен, использование ЛНГ-ВМС, вероятно, снижает частоту выявления полипов эндометрия по сравнению с контрольной группой как в течение 12‐месячного периода (отношение шансов по методу Peto (OШ) 0,22; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,08‐ 0,64; I2=0%; 2 РКИ; n=212; доказательства умеренного качества), так и в течение длительного периода наблюдения (от 24 до 60 месяцев) (Peto ОШ 0,22; 95% ДИ 0,13‐0,39; I2=0%; 4 РКИ; n=417; доказательства умеренного качества). При длительном наблюдении это говорит о том, что если предположить, что частота выявления полипов эндометрия при выполнении только наблюдения за состоянием эндометрия составляет 23,5%, то частота при использовании ЛНГ‐ВМС+наблюдение за состоянием эндометрия будет составлять от 3,8% до 10,7%.

Применение ЛНГ-ВМС, вероятно, несколько снижает частоту выявления гиперплазии эндометрия по сравнению с контролем в течение длительного периода наблюдения (от 24 до 60 месяцев) (Peto ОШ 0,13; 95% ДИ 0,03‐0,67; I2=0%; 4 РКИ; n=417; доказательства умеренного качества). Это говорит о том, что если вероятность выявления гиперплазии эндометрия при выполнении только наблюдения за состоянием эндометрия предполагается равной 2,8%, то вероятность при использовании ЛНГ-ВМС+наблюдение за состоянием эндометрия будет составлять от 0,1% до 1,9%. Однако следует отметить, что было всего шесть случаев гиперплазии эндометрия.

Не было достаточных доказательств для того, чтобы сделать вывод о распространенности рака эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен, поскольку ни в одном исследовании не сообщалось о случаях рака эндометрия.

Через 12 месяцев наблюдения использование ЛНГ-ВМС, вероятно, увеличивает частоту аномальных кровотечений или кровянистых выделений из половых путей по сравнению с контрольной группой (Peto ОШ 7,26; 95% ДИ 3,37‐15,66; I2=0%; 3 РКИ; n=376; доказательства умеренного качества). Это говорит о том, что если вероятность аномального кровотечения или кровянистых выделений из половых путей при выполнении только наблюдения за состоянием эндометрия предполагается равной 1,7%, то вероятность при использовании ЛНГ-ВМС+наблюдение за состоянием эндометрия будет составлять от 5,6% до 21,5%. Через 24 месяца наблюдения аномальные кровотечения или кровянистые выделения из половых путей встречаются реже, чем через 12 месяцев наблюдения, но все же чаще встречаются в группе, использующей ЛНГ-ВМС, чем в контрольной группе (Peto ОШ 2,72; 95% ДИ 1,04‐7,10; I2=0%; 2 РКИ; n=233; доказательства умеренного качества). Это говорит о том, что если вероятность аномального кровотечения или кровянистых выделений из половых путей при выполнении только наблюдения за эндометрием предполагается равной 4,2%, то вероятность при использовании ЛНГ-ВМС+наблюдение за состоянием эндометрия будет составлять от 4,4% до 23,9%. К 60 месяцам наблюдения ни в одной из групп не было случаев аномального кровотечения или кровянистых выделений из половых путей.

Число событий для следующих исходов было низким: миома матки (n=13), рецидив рака молочной железы (n=18) и смерть от рака молочной железы (n=16). В результате, вероятно, разница в этих результатах между группой, в которой применяли ЛНГ-ВМС, и контрольной группой незначительна или вообще отсутствует.

Заключение авторов: Использование ЛНГ-ВМС, вероятно, несколько снижает частоту выявления доброкачественных полипов эндометрия и гиперплазии эндометрия у женщин с раком молочной железы, принимающих тамоксифен. Через 12 и 24 месяцев наблюдения использование ЛНГ-ВМС, вероятно, увеличивает частоту аномальных кровотечений или кровянистых выделений из половых путей по сравнению с контрольной группой. Отсутствовали данные о том, предотвращает ли использование ЛНГ-ВМС развитие рака эндометрия у этих женщин. В имеющихся РКИ нет четких доказательств того, что использование ЛНГ-ВМС влияет на риск рецидива рака молочной железы или смерти, связанной с раком молочной железы. Необходимы более масштабные исследования для оценки влияния применения ЛНГ‐ВМС на заболеваемость раком эндометрия и определения того, может ли использование ЛНГ-ВМС оказывать влияние на риск вторичных случаев рака молочной железы.

Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen
Sally AD Romero, Katie Young, Martha Hickey, H Irene Su Cochrane Database of Systematic
Reviews https://doi.org/10.1002/14651858.CD007245.pub4