Липосомы: лекарство наноразмеров, транспортная система, предотвращающая пассаж индометацина к плоду на модели беременных мышей
Цель
Индометацин - это ингибитор продукции простагландинов, который редуцирует сокращения матки, но проникает через плаценту, что может привести к неблагоприятным эффектам у плода. Липосомы - это наносистемы, клинически используемые для доставки лекарств предпочтительно к интересующим тканям и одновременно предотвращающие распределение этого вещества в нежелательные локализации. Нашей целью было определить, могут ли липосомы предотвратить трансфер индометацина через плаценту к плоду и в то же время сохранить свою фармакологическую активность.
Ход исследования
Мультиламеллярные липосомы были созданы с размером 150 до 200 нм, помечены флуоресцентной краской и нагружены индометацином. Синхронизированным беременным мышам CD1 (количеством 6 в группе) на 18 день гестации назначались липосомы, липосомы-индометацин (1 мг индометацина/кг), или физиологический раствор через инъекцию в вену хвоста, или индометацин (1 мг/кг) через введенный перорально зонд. Через 4 часа, матка, плацента и плоды были извлечены. Количество липосом было визуализировано, используя флуоресцентную микроскопию и количество оценено при помощи программного обеспечения, обрабатывающего изображения, национального института здоровья (National Institutes of Health). Значения яркости липосом, оцененные в несистемных единицах, были нормализованы до автофлуоресценции той же ткани (как измерено было в группе физиологического раствора). Уровни индометацина и простагландина Е2 были оценены, используя жидкую хроматографию двойную масс-спектрометрию и иммуносорбентный анализ с ферментной меткой, соответственно.
Результаты
Количественный анализ распределения липосом выявил, что система была первично ограничена в пределах матки, минимально определяема в пределах плаценты и отсутствовала у плода. Флуоресценция липосом была выше в матке в сравнении с плацентой и плодом (матка 15,3±5,4 произвольных единиц против плацентарных 3.0±3,5 произвольных единиц против плода 4,4±2,5 произвольных единиц; статистическая значимость 0,009). Липосомы – индометацин привели к 7,6 кратному уменьшению уровня индометацина у плода в сравнении с только индометацином (липосома-индометацин 10,7±17.1 нг/г против индометацин 81,3±24,7 нг/г; статистическая значимость 0,041). Уровни простагландина Е2 были существенно снижены в матке животных, которые получали липосомы-индометацин и индометацин в сравнении с липосомой и физиологическим раствором.
Заключение
Липосомы локализовались в пределах матки и не проникали через плаценту к плоду. Концентрация индометацина в тканях плода была снижена в 7,6 раз, тогда как фармакологические эффекты инкапсулированного в липосоме индометацина были достигнуты. Таким образом, липосома предоставляет новейший терапевтический подход, позволяющий корректировать первичные клинические ограничения использования индометацина посредством уменьшения пассажа через плаценту к плоду.
Ключевые слова
индометацин, липосомы, преждевременные роды
Liposomes: a nanoscale drug carrying system to prevent indomethacin passage to the fetus in a pregnant mouse model
Jerrie S. Refuerzo, MD, Jenolyn F. Alexander, MSc, Fransisca Leonard, PhD, Mateo Leon, MD, Monica Longo, MD, PhD, Biana Godin, MScPharm, PhD
American Journal of Obstetrics & Gynecology
April 2015Volume 212, Issue 4, Pages 508.e1–508.e7
Key words: indomethacin, liposomes, preterm labor