Актуальность:

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) характеризуется олиго- ановуляцией, а также высоким уровнем андрогенов и инсулина (гиперинсулинемией). Гиперинсулинемия возникает вторично по отношению к инсулинорезистентности и связана с повышенным биохимическим профилем риска сердечно-сосудистых заболеваний и повышенной частотой сахарного диабета. Препараты - инсулин-сенситайзеры, такие как метформин, могут быть эффективны при лечении ановуляции, связанной с СПКЯ. Это - обновление обзора (Morley 2017) и включает в себя исследования только по применению метформина.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность применения метформина в комбинации с кломифен цитратом (КЦ), летрозолом и лапароскопическим дриллингом яичников (ЛДЯ) или по сравнению с ними для улучшения репродуктивных исходов и связанных с приемом препаратов побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у женщин с СПКЯ, которым выполняют индукцию овуляции.

Методы поиска:

Поиск исследований, опубликованных с момента создания баз до декабря 2018 г., был выполнен в электронных базах данных:  специализированном реестре Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO и CINAHL. Был выполнен поиск в реестрах текущих исследований и справочных списках соответствующих работ.

Критерии включения:

Мы включали рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие применение метформина с плацебо, с отсутствием лечения в монорежиме или в комбинации с КЦ, летрозолом и ЛДЯ у женщин с бесплодием и СПКЯ.

Сбор и анализ данных:

Два автора обзора независимо оценивали исследования на предмет приемлемости и систематической ошибки. Первичными исходами были: частота живорождения и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Вторичные исходы включали: другие исходы беременности и овуляции. Мы объединили данные для расчета объединенного отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Мы оценивали статистическую неоднородность с использованием статистического показателя I² и сообщали о качестве фактических данных для первичных исходов и репродуктивных исходов с использованием методологии GRADE.

Основные результаты:

Мы включили 41 исследование (4552 женщины). На основании оценки GRADE качество доказательств варьировало от очень низкого до умеренного. Ограничениями были: систематическая ошибка (плохое представление методологии и неполные данные о результатах), неточность и непоследовательность. Метформин по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные свидетельствуют о том, что применение метформина может увеличить частоту живорождения по сравнению с использованием плацебо (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,00-2,51; I²=0%; 4 исследования; 435 женщин; доказательство низкого качества). При частоте живорождения 19% при применении плацебо, частота живорождения после использования метформина будет между 19% и 37%. У пациенток, принимающих метформин, вероятно, чаще будут побочные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ОШ 4,00; 95% ДИ 2,63-6,09; I²=39%; 7 исследований; 713 женщин; доказательство умеренного качества). При использовании плацебо риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта составляет 10%, тогда как при применении метформина - от 22% до 40%. Вероятно, наблюдается более высокая частота клинической беременности (ОШ 1,98; 95% ДИ 1,47-2,65; I²=30%; 11 исследований; 1213 женщин; доказательство умеренного качества). При применении метформина может наблюдаться более высокая частота овуляции (ОШ 2,64; 95% ДИ 1,85-3,75; I²=61%; 13 исследований; 684 женщины; доказательство низкого качества).

Мы не уверены относительно влияния на частоту выкидышей (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,50-2,35; I²=0%; 4 исследования; 748 женщин; доказательство низкого качества). Метформин плюс КЦ по сравнению с применением КЦ в монорежиме. Мы не уверены, увеличивает ли применение метформина плюс КЦ частоту живорождения по сравнению с применением КЦ в монорежиме (ОШ 1,27; 95% ДИ от 0,98 до 1,65; I²=28%; 10 исследований; 1219 женщин; доказательство низкого  качества), но, вероятно, что частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта будет больше при применении комбинированной терапии (ОШ 4,26; 95% ДИ 2,83 до 6,40; I²=8%; 6 исследований; 852 женщины; доказательство умеренного качества). Частота живорождения при использовании КЦ в монорежиме составляет 24%, при комбинированной терапии частота может варьировать от 23% до 34%. При использовании КЦ в монорежиме риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта составляет 9% и увеличивается до 21-37% при применении комбинированной терапии. При использовании комбинированной терапии, вероятно, будет более высокая частота клинической беременности (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,32-1,99; I²=31%; 19 исследований; 1790 женщин; доказательство умеренного качества). При использовании комбинированной терапии может быть более высокая частота овуляции (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,35-2,03; I²=63%; 21 исследование; 1568 женщин; доказательство низкого качества). Не было никаких явных доказательств влияния на частоту выкидыша (ОШ 1,35; 95% ДИ 0,91-2,00; I²=0%; 10 исследований; 1206 женщин; доказательство низкого качества). Когда все исследования были объединены, результаты по частоте живорождения были неубедительными и противоречивыми (ОШ 0,71; 95% ДИ 0,49-1,01; I²=86%; 5 исследований; 741 женщина; доказательство очень низкого качества).

При анализе по подгруппам в зависимости от статуса ожирения: у женщин с ожирением была более низкая частота живорождения при использовании метформина (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,17-0,52; 2 исследования; 500 женщин), в то время как в группе без ожирения с высокой гетерогенностью была показана возможная польза от использования метформина (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,00-2,94; I²=78%; 3 исследования; 241 женщина; доказательство очень низкого качества). Однако из-за очень низкого качества доказательств мы не можем сделать никаких выводов. У женщин с ожирением, принимающих метформин, может быть более низкая частота клинической беременности (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,21-0,55; I²=0%; 2 исследования; 500 женщин; доказательство низкого качества) и овуляции (ОШ 0,29; 95% ДИ 0,20-0,43; I²=0%; 2 исследования; 500 женщин; доказательство низкого качества), в то время как среди женщин, не страдающих ожирением, при использовании метформина может быть более высокая частота беременности (ОШ 1,56; 95% ДИ 1,06-2,29; I²=26%; 6 исследований; 530 женщин; доказательство низкого качества) и отсутствие четкой разницы в частоте овуляции (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,52-1,25; I²=0%; 5 исследований; 352 женщины; доказательство низкого качества). Мы не уверены, существует ли между группами разница в частоте выкидышей (в целом: ОШ 0,92; 95% ДИ 0,51-1,66; I²=36%; 6 исследований; 781 женщина; доказательство низкого качества) и нет исследований, сообщающих о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта.

Заключение авторов:

Наш обновленный обзор предполагает, что метформин по сравнению с плацебо может быть полезен по отношению к частоте живорождения, однако, большее количество женщин, вероятно, будет испытывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Мы не уверены, улучшает ли метформин плюс КЦ частоту живорождения по сравнению с применением КЦ в монорежиме, но побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, вероятно, увеличиваются при комбинированной терапии. Когда метформин сравнивали с КЦ, данные по частоте живорождения были неубедительными, и результаты были ограничены отсутствием доказательств. Результаты различались в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) пациенток, подчеркивая важность стратификации результатов по ИМТ. Никакие исследования не сообщали о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта при этом сравнении. Из-за низкого качества доказательств мы не уверены о влиянии метформина на частоту выкидыша при всех трех сравнениях.

Metformin for ovulation induction (excluding gonadotrophins) in women with polycystic ovary syndrome.
Cochrane Database Syst Rev. 2019 Dec 17;12:CD013505. doi: 10.1002/14651858.CD013505.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31845767
Sharpe A¹, Morley LC², Tang T³, Norman RJ^4,5,6, Balen AH⁷.