Цель исследования:
Гестоден - это мощный синтетический прогестин, используемый в нескольких контрацептивных препаратах в низких дозах. Клинические исследования показали взаимосвязь между длительным применением комбинированных оральных контрацептивов, содержащих гестоден (ГТД), и выраженными изменениями в метаболизме глюкозы у женщин. Наблюдение за тем, что синтетические прогестины, используемые для контрацепции, оказывают гормоноподобные эффекты, отличные от их прогестагеновой активности, побудило нас исследовать, может ли ГТД вызывать эстрогеноподобные эффекты, даже если ГТД не взаимодействует с рецепторами эстрогена. Цель этого исследования -  выяснить, влияет ли ГТД на активность β-клеток поджелудочной железы напрямую или через его превращение в другие биологически активные метаболиты.

Методы:
Влияние ГТД и двух его производных 3β,5α-тетрагидро-ГТД и 3α,5α-тетрагидро-ГТД на экспрессию инсулина 2 (Ins II) и глюкокиназы (Gk) и стимулированную глюкозой секрецию инсулина определяли в островках поджелудочной железы самок крыс.

Результаты:
ГТД действительно оказывал значительное влияние на активность β-клеток островков поджелудочной железы. Наиболее поразительным открытием было то, что 3β,5α-тетрагидро-ГТД и 3α,5α-тетрагидро-ГТД оказывали более выраженное стимулирующее действие на экспрессию Ins II и Gk, чем действие, оказываемое ГТД, что согласуется с их влиянием на стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. Влияние на экспрессию генов, индуцированное ГТД-производными,  нивелировалось ICI 182 780 и метилпиперидин-пиразолом. Кроме того, присутствие ингибиторов ферментов, метаболизирующих андрогены и прогестины, устраняло экспрессию генов, индуцированную ГТД. Эти результаты показали, что ГТД метаболизируется до восстановленных метаболитов A-кольца с эстрогеноподобной активностью, и через этот механизм ГТД может влиять на активность β-клеток поджелудочной железы.

Заключение:
В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что прогестины -производные 19-нортестостерона, такие как ГТД, обладают инсулинотропными эффектами в β-клетках поджелудочной железы за счет их превращения в метаболиты, обладающих эстрогеноподобной активностью.

Ключевые слова:
Контрацептивы; гестоден; секреция инсулина, стимулированная глюкозой; экспрессия инсулина; островки поджелудочной железы

The potent contraceptive gestodene exerts insulinotropic effects through its a-ring reduced metabolites with intrinsic estrogen-like activity in pancreatic β-cells

J Enríquez, T Sosa-Larios, E Díaz-Díaz, S Morimoto
J Endocrinol Invest. 2023 Jan 27.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36705838/