Актуальность: Примерно 80% случаев рака молочной железы у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста - гормонзависимые. Адъювантная гормональная терапия является неотъемлемым компонентом лечения гормонзависимого рака молочной железы и у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста включает блокаду рецепторов эстрогенов тамоксифеном, временное подавление синтеза эстрогенов яичниками агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) и необратимую блокаду синтеза эстрогенов яичниками с помощью овариэктомии или лучевой терапии. Последние международные соглашения рекомендуют применение или тамоксифена или ингибиторов ароматазы для подавления функции яичников (ПФЯ) в качестве текущей стандартной адъювантной терапии для женщин репродуктивного или пременопаузального возраста (часто назначаемых после проведения химиотерапии). В этом обзоре изучали роль выполнения ПФЯ и использования другого лечения (например, химиотерапии, гормональной терапии или их комбинации) или сравнения ПФЯ с отсутствием адъювантного лечения в дальнейшем.

Цель исследования: Оценить влияние ПФЯ на лечение женщин репродуктивного и пременопаузального возраста с гормонзависимым начальным раком молочной железы. Методы поиска: Для этого обновления обзора был выполнен поиск в специализированном Кокрановском реестре по раку молочной железы, MEDLINE, Embase, Кокрейновском Центральном реестре контролируемых исследований (CENTRAL; 2019, выпуск 8), международной платформе регистрации клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ClinicalTrials.gov (до 26 сентября 2019 года). Была выполнена проверка библиографических списков соответствующих статей. Связывались с авторами исследований. Языковые ограничения не применяли.

Критерии включения: Включили все рандомизированные исследования, оценивающие применение любого способа ПФЯ, то есть овариэктомию, лучевую абляцию яичников или использование агонистов ЛГРГ, в качестве адъювантного лечения женщин репродуктивного и пременопаузального возраста с ранним раком молочной железы. Мы включили исследования, которые сравнивали (1) ПФЯ по сравнению с наблюдением, (2) ПФЯ+химиотерапия по сравнению с выполнением только химиотерапии, (3) ПФЯ+тамоксифен по сравнению с применением только тамоксифена и (4) ПФЯ+химиотерапия+тамоксифен по сравнению с режимом химиотерапия+тамоксифен. Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо друг от друга извлекали данные и оценивали систематическую ошибку и качество доказательств, используя систему GRADE. Коэффициент риска (КР) рассчитывали для исходов время-до наступления события; был выполнен метаанализ с использованием модели фиксированного эффекта. Основными показателями исхода были общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ). Токсичность, контралатеральный рак молочной железы и вторичные злокачественные новообразования были представлены в виде отношение риска (ОР), извлекали данные о качестве жизни, если таковые были представлены.

Основные результаты: Это обновление обзора включало 15 исследований с участием 11538 женщин репродуктивного и пременопаузального возраста с гормонзависимым ранним раком молочной железы; исследования проводились с 1978 по 2014 г.г. Некоторые из этих методов лечения не являются текущим стандартом лечения, и ранние исследования не оценивали HER2-статус рецепторов. Изучали ПФЯ по сравнению с наблюдением (одно исследование), ПФЯ+химиотерапия по сравнению с выполнением только химиотерапии (шесть исследований), ПФЯ+тамоксифен по сравнению с применением только тамоксифена (шесть исследований) и режим ПФЯ+химиотерапия+тамоксифен по сравнению с режимом химиотерапия+тамоксифен (два исследования). Из тех исследований, которые сообщали о режиме химиотерапии, примерно 72% женщин получали антрациклины.

Результаты, описанные ниже, относятся к общему сравнению выполнения ПФЯ с отсутствием проведения ПФЯ. Данные с высокой степенью достоверности показывают, что ПФЯ при лечении привело к снижению смертности (коэффициент риска (КР) 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,78-0,94; 11 исследований; 10374 женщины; 1933 события). Этот эффект лечения был зафиксирован, когда ПФЯ выполняли при наблюдении, при применении тамоксифена или при использовании режима тамоксифен+химиотерапия. При режиме ПФЯ+химиотерапия (без применения тамоксифена) не было выявлено влияния на уровень смертности (КР 0,95; 95% ДИ 0,82-1,09; 5 исследований; 3087 женщин; среднее время наблюдения от 7,7 до 12,1 года). ПФЯ привело к увеличению БРВ (КР 0,83; 95% ДИ 0,77-0,90; 10 исследований; 8899 женщин; 2757 событий; доказательства высокого качества). Влияние ПФЯ на БРВ сохранялось, когда ПФЯ выполняли при наблюдении, при использовании тамоксифена и режима тамоксифен+химиотерапия. Влияние на БРВ было ниже, если ПФЯ проводили при выполнении химиотерапии без использования тамоксифена (КР 0,90; 95% ДИ 0,79-1,01; 5 исследований; 2450 женщин).

В различных исследованиях гетерогенность была низкой и умеренной для БРВ и ОВ (соответственно). Фактические данные свидетельствуют о том, что проведение ПФЯ незначительно увеличивает частоту приливов (3/4 степени выраженности или любой степени выраженности; отношение риска (ОР) 1,60; 95% ДИ 1,41-1,82; 6 исследований; 5581 женщина; доказательства низкого качества, поскольку в этих исследованиях результаты, возможно, были занижены). Два других исследования, которые не могли быть включены в метаанализ, сообщили о большем количестве приливов в группе после выполнения ПФЯ по сравнению с группой без выполнения ПФЯ. В семи исследованиях с участием 5354 женщин была представлена информация о настроении; однако эта информация была представлена как о депрессии 3 или 4 степени, тревоге или нервно-психических симптомах, или симптомы были сообщены без оценки.

В двух исследованиях сообщалось об увеличении частоты депрессии, тревожности и нервно-психических симптомов у женщин после проведения ПФЯ по сравнению с теми, у кого ПФЯ не была выполнена, а в пяти исследованиях отмечалось увеличение тревожности в обеих группах (без различий между группами) или отсутствие различий в целом в симптомах с течением времени или между исследуемыми группами. В одном исследовании сообщалось о состоянии костей – о наличии остеопороза (показатель Т-балл < -2,5); эти ограниченные данные свидетельствуют о том, что ПФЯ повышает риск развития остеопороза по сравнению с отсутствием выполнения ПФЯ при медиане наблюдения 5,6 года (ОР 1,16; 95% ДИ 1,10-28,82; 2011 женщин; доказательства низкого качества).

Выполнение ПФЯ+проведение лечения, вероятно, снижает риск развития контралатерального рака молочной железы (КР 0,75; 95% ДИ 0,57-0,97; 9 исследований; 9138 женщин; доказательства умеренного качества). Качество жизни оценивалось в пяти исследованиях; в четырех исследованиях использовали валидированные методы, в пятом исследовании не было представлено никакой информации о том, каким образом собирали данные.

В двух исследованиях сообщали о том, что у женщин после выполнения ПФЯ хуже показатели качества жизни (т. е. наличие сухости влагалища, дневной и ночной потливости), чем у пациенток без выполнения ПФЯ. Два других исследования показали ухудшение симптомов (таких как: вазомоторные симптомы, гинекологические жалобы, вагинальная сухость, снижение сексуального интереса, боль в костях и суставах, увеличение веса); однако эти побочные эффекты были зарегистрированы как в группе с выполнением ПФЯ, так и в группе без проведения ПФЯ. Исследование, в котором не использовали валидированные способы оценки качества жизни, не выявило существенных различий между группами. Заключение авторов: Этот обзор выявил доказательства, которые поддерживают выполнение ПФЯ у женщин с гормонзависимым ранним раком молочной железы репродуктивного и пременопаузального возраста.

Преимущество ПФЯ сохранялось при сравнении с наблюдательной тактикой, а также при добавлении к «эндокринной» терапии (тамоксифен) или к режиму химиотерапия+«эндокринная» терапия (тамоксифен). Решение о выполнение ПФЯ может зависеть от общей оценки риска, основанной на характеристиках опухоли и пациентки, и может быть после рассмотрения всех побочных эффектов, возникающих при выполнении ПФЯ.

Ovarian suppression for adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer.
Bui KT1, Willson ML2, Goel S3,4, Beith J5, Goodwin A1,6,7. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Mar 6;3:CD013538. doi: 10.1002/14651858.CD013538. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32141074