Актуальность:

Широко изучено применение инсулин-сенситайзеров, таких как метформин, у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) во время циклов индукции овуляции или экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Метформин уменьшает гиперинсулинемию и подавляет избыточную выработку андрогенов яичниками. Предполагается, что метформин может улучшить результаты вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): уменьшить частоту синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), увеличить частоту беременности и живорождения.

Цель исследования:

Определить эффективность и безопасность применения метформина в качестве сопутствующего лечения при ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) в достижении беременности или живорождения у женщин с СПКЯ.

Методы поиска:

Был выполнен поиск в электронных базах данных специализированного реестра Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, CENTRAL через Кокрановский реестр исследований он-лайн (CRSO), базах данных MEDLINE и Embase, PsycINFO, LILACS, реестрах текущих исследований, а также библиографических списках статей (от момента создания баз до 13 февраля 2020 г).

Критерии включения:

Типы исследований: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивающие применение метформина с использованием плацебо или с отсутствием лечения у женщин с СПКЯ в циклах ЭКО или ИКСИ.

Типы пациенток: женщины репродуктивного возраста с ановуляцией вследствие СПКЯ с сопутствующими факторами бесплодия или без них.

Виды вмешательств: применение метформина до и во время циклов ЭКО или ИКСИ.

Первичные исходы: частота живорождения, синдрома гиперстимуляции яичников.

Сбор и анализ данных:

Два автора обзора независимо отбирали исследования, извлекали данные в соответствии с протоколом и оценивали качество исследований. Мы оценили общее качество доказательств, используя систему GRADE.

Основные результаты:

В этот обновленный обзор было включено 13 РКИ с участием в общей сложности 1132 женщин с СПКЯ в циклах ЭКО/ИКСИ. Мы стратифицировали анализ по типу используемого протокола стимуляции яичников (длинный с применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [а-ГнРГ]) или короткий - с антагонистами гонадотропин‐рилизинг‐гормона [ант-ГнРГ]), чтобы определить, повлиял ли используемый тип стимуляции на исходы. Мы не проводили метаанализ общих (оба протокола стимуляции яичников вместе взятых) данных по таким исходам как частота живорождения и клинической беременности на одну женщину из-за существенной гетерогенности.

В подгруппе с длинным протоколом с применением а-ГнРГ объединенные данные показали, что мы не уверены во влиянии метформина на частоту живорождения на одну женщину по сравнению с использованием плацебо/отсутствием лечения (отношение риска (ОР) 1,30; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94‐1,79; 6 РКИ; n=651 женщина; I²=47%; доказательства низкого качества). Это говорит о том, что если вероятность живорождения после применения плацебо/отсутствия лечения составит 28%, то вероятность после использования метформина будет составлять от 27% до 51%. Только в одном исследовании использовали короткий протокол с ант-ГнРГ и сообщали данные о частоте живорождения. Применение метформина может уменьшить частоту живорождения по сравнению с использованием плацебо/отсутствием лечения (ОР 0,48; 95% ДИ 0,29‐0,79; 1 РКИ; n=153 женщины; доказательства низкого качества). Это говорит о том, что если после применения плацебо/отсутствия лечения вероятность живорождения составит 43%, то вероятность после приема метформина будет составлять от 13% до 34% (короткий протокол с ант-ГнРГ). Было выявлено, что применение метформина может снижать частоту СГЯ (ОР 0,46; 95% ДИ 0,29-0,72; 11 РКИ; n=1091 женщина; I²=38%; доказательства низкого качества). Это говорит о том, что для женщины с 20%-ным риском развития СГЯ без применения метформина соответствующий риск при использовании метформина будет составлять от 6% до 14%. Применение метформина в  длинном протоколе стимуляции с а-ГнРГ может увеличить частоту клинической беременности на одну женщину по сравнению с использованием плацебо/отсутствием лечения (ОР 1,32; 95% ДИ 1,08‐1,63; 10 РКИ; n=915 женщин; I²=13%; доказательства низкого качества). Анализируя применение метформина в коротком протоколе с ант-ГнРГ, мы не уверены во влиянии препарата на частоту клинической беременности  на одну женщину по сравнению с использованием плацебо/отсутствием лечения (ОР 1,38; 95% ДИ 0,21-9,14; 2 РКИ; n=177 женщин; I²=87%; доказательства очень низкого качества).

Мы не уверены во влиянии применения метформина на частоту выкидышей у одной женщины по сравнению с использованием плацебо/отсутствием лечения (ОР 0,86; 95% ДИ 0,56‐1,32; 8 РКИ; n=821 женщина; I²=0%; доказательства низкого качества). Применение метформина может привести к увеличению частоты побочных явлений по сравнению с использованием  плацебо/отсутствием лечения (ОР 3,35; 95% ДИ 2,34‐4,79; 8 РКИ; n=748 женщин; I²=0%; доказательства низкого качества).

Общее качество доказательств варьировало от очень низкого до низкого. Основными ограничениями были непоследовательность, систематическая ошибка и неточность.

Заключение авторов:

Этот обновленный обзор сравнения применения метформина с использованием плацебо/отсутствием лечения до или во время циклов ЭКО/ИКСИ у женщин с СПКЯ не нашел убедительных доказательств того, что метформин увеличивает частоту живорождения. Мы не уверены, что применение метформина в длинном протоколе с а-ГнРГ увеличивает частоту живорождения, но может увеличить частоту клинической беременности. Применение метформина в коротком протоколе с ант-ГнРГ может снизить частоту живорождения, хотя мы не уверены во влиянии метформина на частоту клинической беременности. Применение метформина может снизить частоту СГЯ, но может привести к более высокой частоте побочных явлений. Мы не уверены во влиянии метформина на частоту выкидышей на одну женщину.

Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome
Leopoldo O Tso, Michael F Costello, Luiz Eduardo T Albuquerque, Regis B Andriolo, Cristiane R Macedo
Cochrane Database of Systematic Reviews Intervention
https://doi.org/10.1002/14651858.CD006105.pub4