Актуальность:

Метформин был предложен как возможно более безопасный и эффективный метод долгосрочного лечения, чем комбинированные оральные контрацептивы (КОК) у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Важно непосредственно сравнить эффективность и безопасность применение метформина по сравнению с приемом КОК при длительном лечении женщин с СПКЯ. Это - обновление Кокрановского обзора, сравнивающего применение инсулин-сенситайзера с приемом КОК, и включает только исследования приема метформина.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность применения метформина по сравнению с приемом КОК (отдельно или в комбинации) в улучшении клинических, гормональных и метаболических особенностей СПКЯ.

Методы поиска:

В августе 2019 г. был выполнен поиск в электронных базах данных реестра исследований Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, центрального Кокрановского реестра контролируемых исследований (CENTRAL), MEDLINE, Embase и CINAHL, реестрах исследований, вручную изучили ссылки на статьи и связались с экспертами в этой области для выявления дополнительных исследований.

Критерии включения:

Включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивающие применение метформина и КОК (отдельно или в комбинации) у женщин с СПКЯ.

Сбор и анализ данных

Использовали стандартные методы, рекомендованные Кокраном. Первичными результатами обзора были клинические параметры гирсутизма и побочные явления, как тяжелые (требующие прекращения приема лекарств), так и незначительные. При наличии существенной гетерогенности (I²>50), которая может быть объяснена заранее заданным анализом подгрупп на основе ИМТ, мы сообщали о подгруппах отдельно.

Основные результаты:

Эта работа - существенное обновление. Выявили 38 дополнительных исследований. Включили 44 РКИ (n=2253): 39 РКИ с участием взрослых женщин (n=2047) и пять РКИ  - с участием подростков (n=206). Качество доказательств варьировало от низкого до очень низкого. Основными ограничениями были систематическая ошибка, неточности и непоследовательности.

Метформин по сравнению с КОК

Мы не уверены, во влиянии метформина по сравнению с КОК у взрослых женщин на гирсутизм в подгруппе с индексом массы тела (ИМТ) <25 кг/м² (разница средних (mean difference, MD) 0,38; 95% доверительный интервал (ДИ) -0,44‐1,19; 3 РКИ; n=134; I²=50%; доказательства очень низкого качества) и в подгруппе с ИМТ >30 кг/м² (MD -0,38; 95% ДИ -1,93‐1,17; 2 РКИ; n=85; I²=34%; доказательства низкого качества). Метформин может быть менее эффективен в лечении гирсутизма по сравнению с КОК в подгруппе с ИМТ от 25 кг/м² до 30 кг/м² (MD 1,92; 95% ДИ 1,21‐2,64; 5 РКИ; n=254; I²=0%; доказательства низкого качества). Применение метформина может увеличить частоту тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с приемом КОК (отношение шансов по методу Peto (ОШ) 6,42; 95% ДИ 2,98‐13,84; 11 РКИ; n=602; I²=0%; доказательства низкого качества). Применение метформина может снижать частоту других тяжелых нежелательных явлений по сравнению с приемом КОК (Peto ОШ 0,20; 95% ДИ 0,09-0,44; 8 РКИ; n=363; I²=0%; доказательства низкого качества). Не было исследований, сообщающих о незначительных побочных явлениях.

Мы не уверены, есть ли разница между приемом метформина и КОК в отношении гирсутизма и побочных явлений у подростков.

Метформин по сравнению с метформин+КОК

У взрослых женщин применение метформина может быть менее эффективно в лечении гирсутизма по сравнению с приемом метформин+КОК (MD 1,36; 95% ДИ 0,62-2,11; 3 РКИ; n=135; I²=9%; доказательства низкого качества). Мы не уверены, существует ли какая-либо разница между применением метформина и метформина+КОК в отношении развития тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,21‐2,53; 3 РКИ; n=171; I²=0%; доказательства низкого качества) или в отношении других тяжелых нежелательных явлений (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,11‐2,82; 2 РКИ; n=109; I²=44%; доказательства низкого качества). Не было исследований, сообщающих о незначительных побочных явлениях. Не было исследований для такого сравнения у подростков.

КОК по сравнению с метформин+КОК

У взрослых женщин применение КОК может быть менее эффективным в лечении гирсутизма по сравнению с приемом метформин+КОК (MD 0,54; 95% ДИ 0,20-0,89; 6 РКИ; n=389; I²=1%; доказательства низкого качества). Применение КОК может снижать частоту тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с приемом метформин+КОК (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,06-0,72; 5 РКИ; n=228; I²=0%; некачественные данные). Мы не уверены, существует ли разница между применением КОК и приемом метформина+КОК для других тяжелых нежелательных явлений (ОШ 1,61; 95% ДИ 0,49-5,37; 4 РКИ; n=159; I²=12%; доказательства низкого качества). Применение КОК может снижать частоту незначительных (желудочно‐кишечных) явлений по сравнению с приемом метформин+КОК (ОШ 0,06; 95% ДИ 0,01-0,44; 2 РКИ; n=98; I²=0%; доказательства низкого качества). Мы не уверены, есть ли разница между приемом КОК и применением КОК+метформин во влиянии на гирсутизм или развитии побочных явлений у подростков.

Заключение авторов:

У взрослых женщин с СПКЯ применение метформина может быть менее эффективным в купировании гирсутизма по сравнению с приемом КОК в подгруппе пациенток с ИМТ от 25 кг/м² до 30 кг/м², но мы не уверены, была ли разница между приемом метформина и КОК в подгруппах с ИМТ <25 кг/м² и ИМТ >30 кг/м². По сравнению с КОК прием метформина может увеличивать частоту тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений и снижать частоту тяжелых других нежелательных явлений. Исследований о незначительных нежелательных явлениях не было. Применение только метформина или только КОК может быть менее эффективно в купирование гирсутизма по сравнению с приемом метформин+КОК. Мы не уверены, существует ли разница между применением только КОК и только метформина по сравнению с приемом метформина+КОК в отношении тяжелых или незначительных побочных эффектов, за исключением применения КОК по сравнению с приемом метформин+КОК, когда использование КОК может снизить частоту тяжелых и незначительных желудочно‐кишечных побочных эффектов.

Мы не уверены, существует ли разница между любым из сравнений в купировании гирсутизма и развитии нежелательных явлений у подростков с СПКЯ из‐за отсутствия доказательств или очень низкого качества доказательств.

Для оценки применения метформина в сравнении с приемом КОК и их комбинациями у женщин с СПКЯ, особенно у подростков, необходимы  дальнейшие крупные хорошо разработанные РКИ.

Metformin versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne, and menstrual pattern in polycystic ovary syndrome
Eloise Fraison, Elena Kostova, Lisa J Moran, Sophia Bilal, Carolyn C Ee,Christos Venetis, Michael F Costello
Cochrane Database of Systematic Reviews
https://doi.org/10.1002/14651858.CD005552.pub3