Актуальность: Выкидыш – самопроизвольное прерывание беременности в сроке до 24 недель, встречается примерно у 25% женщин и в 15-20% случаев беременностей. Прогестерон играет важную роль в поддержании беременности, и применение различных прогестагенов на ранних сроках используется для пролонгирования беременности у женщин при кровянистых выделениях на ранних сроках (угрожающий выкидыш) и для предотвращения выкидышей у бессимптомных женщин, у которых в анамнезе было три или более случая прерывания беременности (привычный выкидыш).

Цель исследования: Оценить относительную эффективность и безопасность различных прогестагенов при лечении угрожающего и рецидивирующего выкидыша, а также составить рейтинг доступных методов лечения в соответствии с их эффективностью, безопасностью и профилем неблагоприятных явлений.

Методы поиска: До 15 декабря 2020 г. был выполнен поиск в электронных базах данных Центрального Кокрановского реестра контролируемых исследований, Ovid MEDLINE(R), ClinicalTrials.gov, а также реестре Международной платформы ВОЗ для регистрации клинических исследований (ICTRP) и библиографических списках извлеченных исследований.

Критерии включения: В обзор были включены все рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие эффективность или безопасность применения прогестагенов для предотвращения выкидыша. Кластерно- рандомизированные исследования соответствовали критериям включения. Рандомизированные исследования, опубликованные только в виде тезисов, соответствовали критериям включения, если можно было получить достаточную информацию. Исключили квази- и нерандомизированные исследования.

Сбор и анализ данных: По крайней мере, два автора обзора независимо оценивали исследования на предмет включения и систематической ошибки, извлекали данные и проверяли их на точность. Были выполнены попарные метаанализы и косвенные сравнения, где это было возможно, чтобы определить относительные эффекты всех доступных методов лечения, но из-за ограниченного числа включенных исследований были возможны только прямые или косвенные сравнения. Оценивали относительные влияния для первичного исхода - частоту живорождения и вторичных исходов, включая выкидыш (< 24 недель беременности), преждевременные роды (< 37 недель беременности), мертворождение, эктопическую беременность, врожденные аномалии и неблагоприятные события. Относительные влияния для всех исходов представлены отдельно в зависимости от типа выкидыша (угрожающий выкидыш, привычный выкидыш). Использовали систему GRADE для оценки качества доказательства.

Основные результаты: В метаанализ было включено семь рандомизированных исследований (n=5682 женщины), и все они предоставили данные для метаанализа. Все исследования проводились в условиях стационаров. В семи исследованиях (14 групп) использовали следующие методы лечения: три группы (21%) использовали микронизированный прогестерон per vaginam; три группы (21%) - дидрогестерон; одна группа (7%) - микронизированный прогестерон per os; одна группа (7%) - 17-α-гидроксипрогестерон и шесть групп (43%) - плацебо. Угрожающий выкидыш. На основании относительных эффектов парного метаанализа было выявлено, что применение микронизированного прогестерона per vaginam (2 исследования; n=4090 женщин; отношение рисков (ОР) 1,03; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,00-1,07; доказательства высокого качества) и дидрогестерона (1 исследование; 406 женщин; ОР 0,98; 95% ДИ 0,89-1,07; доказательства умеренного качества), вероятно, практически не влияет на частоту живорождения по сравнению с использованием плацебо у женщин с угрожающим выкидышем. У женщин с угрожающим выкидышем отсутствуют данные для оценки эффективности применения 17-α-гидроксипрогестерона или микронизированного прогестерона per os для такого исхода, как частота живорождения.

Предварительно определенный анализ по подгруппам по количеству предыдущих выкидышей в анамнезе у женщин с угрожающим выкидышем был возможен только для применения микронизированного прогестерона per vaginam. У женщин без выкидышей в анамнезе и кровянистых выделений на ранних сроках беременности при сравнении использования микронизированного прогестерона per vaginam с плацебо, вероятно, наблюдается незначительное увеличение частоты живорождения или такое увеличение вовсе отсутствует (ОР 0,99; 95% ДИ 0,95-1,04; доказательства высокого качества). Однако у женщин с одним или несколькими выкидышами в анамнезе и кровотечениями на ранних сроках беременности применение микронизированного прогестерона per vaginam увеличивает частоту живорождения по сравнению с использованием плацебо (ОР 1,08; 95% ДИ 1,02-1,15; доказательства высокого качества). Женщины с привычным выкидышем.

По результатам одного исследования применение микронизированного прогестерона per vaginam у женщин с привычным выкидышем (n=826 женщин), вероятно, практически не влияет (ОР 1,04; 95% ДИ 0,95-1,15; доказательства высокого качества) на частоту живорождения по сравнению с использованием плацебо. Данные о применении дидрогестерона по сравнению с использованием плацебо у женщин с привычным выкидышем имеют очень низкое качество доказательства, поэтому эффекты остаются неясными. Нет данных для оценки эффективности использования 17-α-гидроксипрогестерона или применения микронизированного прогестерона per os для такого исхода, как живорождение у женщин с привычным выкидышем. Все методы лечения прогестагенами оказывают широкий спектр влияния на другие изучаемые исходы (выкидыш (<24 недель беременности), преждевременные роды (<37 недель беременности), мертворождение, эктопическая беременность) по сравнению с использованием плацебо, как при угрожающем, так и при привычном выкидыше.

Доказательства умеренного и низкого качества с широким спектром эффектов свидетельствуют о том, что, вероятно, нет разницы в частоте врожденных аномалий и неблагоприятных явлений при использовании микронизированного прогестерона per vaginam при угрожающем (врожденные аномалии: ОР 1,00; 95% ДИ 0,68-1,46; доказательства умеренного качества; неблагоприятные явления: ОР 1,07; 95% ДИ 0,81-1,39; доказательства умеренного качества) или привычном (врожденные аномалии: 0,75; 95% ДИ 0,31-1,85; доказательства низкого качества; неблагоприятные явления: ОР 1,46; 95% ДИ 0,93-2,29; доказательства умеренного качества) выкидышах по сравнению с применением плацебо. Имеются ограниченные данные и очень мало качественных данных о врожденных аномалиях и неблагоприятных явлениях для других прогестагенов.

Заключение авторов: Общие имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прогестагены, вероятно, практически не влияют на частоту живорождения у женщин с угрожающим или привычным выкидышем. Однако применение микронизированного прогестерона per vaginam может увеличить частоту живорождения у женщин с одним или несколькими выкидышами в анамнезе и кровянистыми выделениями на ранних сроках беременности, вероятно, без каких-либо различий в неблагоприятных явлениях. По-прежнему существует неопределенность в отношении эффективности и безопасности альтернативных методов лечения прогестагенами при угрожающем и привычном выкидыше.

Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis
Adam J Devall 1, Argyro Papadopoulou 1, Marcelina Podesek 1, David M Haas 2, Malcolm J Price 3, Arri Coomarasamy 1, Ioannis D Gallos 1 Cochrane Database Syst Rev. 2021 Apr 19;4:CD013792.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33872382/