Автор обзора: Шадеркина Виктория Анатольевна, научный руководитель проекта «Академия акушерства и гинекологии»

• 1. Статистика невынашивания беременностей
• 2. Эпидемиология, терминология и классификационные критерии
  • Таблица 1. Рекомендации профессиональных сообществ по ПНБ
• 3. Преконцепционная профилактика и модификация факторов риска
  • 3.1. Материнский и отцовский возраст
  • 3.2. Модифицируемые экзогенные и нутритивные факторы
• 4. Этиологический поиск и диагностический алгоритм
  • 4.1. Анатомические патологии матки и значение аденомиоза
  • 4.2. Генетическое обследование
  • 4.3. Эндокринологический контроль
  • 4.4. Иммунологические факторы и скрининг тромбофилий
• 5. Доказательная фармакотерапия и профилактика
  • 5.1. Гестагенная поддержка: роль микронизированного прогестерона
  • 5.2. Протокол лечения антифосфолипидного синдрома (АФС)
  • Таблица 2. Международный протокол для профилактики ПНБ
• 6. Практики с недоказанной эффективностью
  • 6.1. Окончательные результаты исследования ALIFE2: гепаринотерапия при наследственной тромбофилии
  • 6.2. Нерекомендованные иммунологические и хирургические вмешательства
• 7. Рекомендательный протокол ведения пациентов
• 8. Литература

1. Статистика невынашивания беременностей

Невынашивание беременности является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной репродуктивной медицины и акушерства. Согласно данным глобального эпидемиологического анализа, опубликованного в серии исследований The Lancet, ежегодно в мире происходит около 23 миллионов спонтанных абортов, что составляет 15,3% от всех клинически диагностированных беременностей. В популяции частота женщин, перенесших один спонтанный выкидыш, составляет 10,8%, две потери — 1,9%, а три и более — 0,7%.

За последние 5–7 лет мировые профессиональные ассоциации — Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), Американское общество репродуктивной медицины (ASRM), Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) и Королевская коллегия акушеров и гинекологов (RCOG) — существенно пересмотрели клинические протоколы. Произошел переход от реактивного вмешательства к ранней преконцепционной профилактике, строгому ограничению полипрагмазии и внедрению методов с высокой степенью доказательности.

2. Эпидемиология, терминология и классификационные критерии

Сложность систематизации некорректного течения беременности исторически заключалась в различиях понятийного аппарата. Понятие привычного невынашивания беременности (ПНБ) длительное время требовало наличия трех последовательных потерь до 20–24 недель гестации. Однако научные данные последнего пятилетия обосновали целесообразность снижения диагностического порога.

Обновленные рекомендации ESHRE определяют привычную потерю беременности как спонтанную гибель двух и более беременностей. При этом не требуется, чтобы потери были последовательными, а в общую статистику не включаются эктопическая и молярная беременности. Руководство ASRM аналогично фиксирует порог на уровне двух спонтанных потерь, подтвержденных ультразвуковым исследованием или динамикой уровня хорионического гонадотропина человека (бетта-ХГЧ), подчеркивая, что повторные биохимические потери обладают схожим прогностическим профилем и требуют аналогичного внимания, как и клинические аборты.

Причиной пересмотра критериев стали эпидемиологические наблюдения, демонстрирующие, что базовый риск потери следующей беременности после первого выкидыша составляет 11,3%, после двух потерь возрастает до 24–30%, а после трех — до 33–35%. Следовательно, интервал риска между второй и третьей потерей минимален, что делает неоправданным выжидание третьего эпизода для начала обследования (табл. 1).

ПНБ рассматривается не только как локальная репродуктивная патология, но и как маркер соматических рисков. Женщины с ПНБ имеют статистически значимо более высокую частоту развития в последующем сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунных расстройств, а также осложнений последующих беременностей (преждевременных родов, задержки роста плода, отслойки плаценты и мертворождения).

Таблица 1. Рекомендации профессиональных сообществ по ПНБ

Клинический параметр / Сообщество	ESHRE (2022/2023)	ASRM (2020/2023)	Lancet Consensus (2021)
Критериальное количество потерь	>= 2x беременностей	>= 2x беременностей	Трехуровневая модель ( 1, 2, >=3 )
Учет биохимических потерь	Допускается с оговорками	Включаются в определение	Включаются в общую оценку
Последовательность потерь	Не обязательна	Не обязательна	Не обязательна
Срок ограничения гестации	До жизнеспособности плода ( <24 нед)	До 22 недель гестации	До жизнеспособности плода

3. Преконцепционная профилактика и модификация факторов риска

Оптимизация исходов беременности требует активного проведения профилактических мероприятий на этапе планирования зачатия. Международные рекомендации FIGO по преконцепционному уходу подчёркивают необходимость перехода от ориентированности исключительно на наступившую беременность к комплексному оздоровлению женщины и пары задолго до концепции.

3.1. Материнский и отцовский возраст

Возраст матери является сильнейшим независимым фактором риска анеуплоидии ооцитов и последующего спонтанного абортирования. Риск спонтанной потери клинически диагностированной беременности распределяется следующим образом:

• Возраст до 19 лет: 13%;
• 20–29 лет: 11–12%;
• 30–34 года: 15%;
• 35–39 лет: 25%;
• 40–44 года: 51%;
• 45 лет и старше: 93%.

Современные исследования доказывают существенную роль отцовского фактора. Возраст отца старше 40 лет ассоциирован с накопительным действием окислительного стресса, ростом уровня активных форм кислорода (АФК) в семенной жидкости и повышением индекса фрагментации ДНК сперматозоидов.

Мужское курение и хроническая интоксикация приводят к эпигенетическим изменениям (нарушению профиля метилирования ДНК и экспрессии малых некодирующих РНК сперматозоидов), что нарушает экспрессию генов раннего эмбриона, снижает качество децидуализации и повышает вероятность раннего эмбрионального арреста.

3.2. Модифицируемые экзогенные и нутритивные факторы

На этапе преконцепционной подготовки показана коррекция образа жизни супругов:

• Индекс массы тела (ИМТ). Дефицит массы тела (ИМТ <18,5 кг/м2) и ожирение (ИМТ >=30 кг/м2) коррелируют с дисфункцией эндометрия и недостаточностью лютеиновой фазы. Снижение массы тела при ожирении повышает частоту спонтанного зачатия и снижает риск ранних потерь.
• Курение и алкоголь. Никотин вызывает вазоконстрикцию маточных артерий и эндотелиальную дисфункцию, а алкоголь оказывает прямое эмбриотоксическое действие. Отказ от курения и алкоголя рекомендован обоим партнерам.
• Окружающая среда и условия труда. Высокий уровень загрязнения воздуха (взвешенные частицы PM2.5, диоксид азота), контакт с пестицидами, тяжелыми металлами и работа в ночные смены достоверно ассоциированы с повышением частоты спонтанных выкидышей.
• Нутритивная поддержка. Назначение фолиевой кислоты в дозе 400-800 мкг/сут за 2–3 месяца до зачатия является обязательной нормой для профилактики дефектов нервной трубки и снижения гипергомоцистеинемии.

4. Этиологический поиск и диагностический алгоритм

Диагностика при привычном невынашивании беременности должна быть направлена исключительно на патогенетически обоснованные причины, поддающиеся терапевтической коррекции.

4.1. Анатомические патологии матки и значение аденомиоза

Анатомические трансформирующие факторы выявляются у 7–28% женщин с ПНБ. Врожденные аномалии развития (полная и неполная внутриматочная перегородка, двурогая матка) сопровождаются высокой частотой потерь: при внутриматочной перегородке частота выкидышей достигает 44,3%, при двурогой матке — 36%, при дугообразной — 25,7%. Среди приобретенных дефектов ведущую роль играют субмукозная миома матки (0 и 1 типы по FIGO), внутриматочные синехии (синдром Ашермана) и полипы эндометрия крупного размера.

В обновлении руководства ESHRE 2022 года впервые сформулирована отдельная рекомендация по обязательному обследованию на наличие аденомиоза у женщин с ПНБ. Патогенез невынашивания при аденомиозе обусловлен нарушением архитектуры соединительной зоны, локальным гиперэстрогенизмом, гиперперистальтикой миометрия и хроногенным воспалением, нарушающим рецептивность эндометрия и окно имплантации.

Основным методом первичной диагностики анатомической патологии матки признано экспертное трехмерное трансвагинальное ультразвуковое исследование (3D-ТВУЗИ), обладающее высокой чувствительностью и специфичностью, сопоставимыми с магнитно-резонансной томографией. Гистероскопия рекомендуется как подтверждающий и лечебный метод при выявлении перегородок, синехий и субмукозных узлов.

4.2. Генетическое обследование

Спонтанные хромосомные аномалии эмбриона (в первую очередь аутосомные трисомии, полиплоидии и моносомия X) составляют 50–60% причин эпизодических ранних потерь. Однако у пациентов с ПНБ доля анеуплоидных потерь снижается, а частота евплоидных выкидышей возрастает с каждым последующим эпизодом.

• Цитогенетический анализ хориона/продуктов концепции (POC). ESHRE и ASRM рекомендуют исследование кариотипа абортивного материала при повторных потерях. Приоритетным методом является хромосомный микроматричный анализ (aCGH) или секвенирование нового поколения (NGS), поскольку стандартное кариотипирование методом культивирования фибробластов в 20–40% случаев дает сбои роста культур и подвержено риску контаминации материнскими клетками.
• Кариотипирование родителей. Наличие сбалансированных структурных хромосомных аномалий (взаимные и робертсоновские транслокации, инверсии) выявляется у 2–5% пар с ПНБ. Новые рекомендации советуют ограничить проведение кариотипирования родителей случаями, когда у абортуса выявлена несбалансированная перестройка или когда имеется семейный анамнез репродуктивных потерь и пороков развития.

4.3. Эндокринологический контроль

• Щитовидная железа. Манифестный гипотиреоз достоверно повышает риск выкидыша и требует незамедлительного назначения левотироксина. При субклиническом гипотиреозе терапию левотироксином рекомендуется начинать при уровне ТТГ>=4,0 мЕд/л с целевым удержанием ТТГ в диапазоне 0,1-2,5 мЕд/л. При выявлении антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) у эутиреоидных женщин требуется мониторинг уровня ТТГ каждые 4 недели в первом триместре.
• Углеводный обмен. Оценка уровня глюкозы натощак и гликированного гемоглобина HbA1c обязательна на этапе преконцепции, так как декомпенсированный диабет коррелирует с эмбриопатией и потерями беременности.
• Пролактин. Определение уровня пролактина показано при нарушении менструального цикла или галакторее, поскольку гиперпролактинемия угнетает секрецию ГнРГ и вызывает недостаточность желтого тела.

4.4. Иммунологические факторы и скрининг тромбофилий

Антифосфолипидный синдром (АФС) остаётся единственной доказанной аутоиммунной и тромбофилической причиной невынашивания беременности. Диагностика АФС требует лабораторного подтверждения наличия хотя бы одного из трех критериальных антител: волчаночного anticoagulant (LA), антител к кардиолипину (aCL IgG/IgM) или антител к бетта2-гликопротеину I (anti-бетта2 GPI IgG/IgM). Тестирование должно проводиться двукратно с интервалом не менее 12 недель.

Тестирование на наследственные тромбофилии (мутация фактора V Лейдена, мутация протромбина G20210A, дефицит протеинов C, S и антитромбина III) не показано в качестве рутинного обследования при ПНБ, так как современные исследования доказали отсутствие патогенетической пользы от применения антикоагулянтов в этой группе при отсутствии личного или семейного ВТЭО-анамнеза.

5. Доказательная фармакотерапия и профилактика

Применение лекарственных средств для профилактики невынашивания должно опираться на строгие данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (табл. 2).

5.1. Гестагенная поддержка: роль микронизированного прогестерона

Прогестерон играет ключевую роль в подготовке эндометрия к имплантации, снижении маточного тонуса и модуляции местного иммунного ответа (смещение баланса цитокинов в сторону Th2-профиля). Крупнейшие международные trials — PRISM n=4153 и PROMISE n=836, а также актуальные руководства FIGO (2023) и ESHRE (2022) сформировали четкие показания для назначения прогестагенов:

1. Угрожающий спонтанный выкидыш у женщин с ПНБ в анамнезе. Пациенткам с кровянистыми выделениями из половых путей в первом триместре беременности и наличием 1 и более выкидышей в анамнезе показано назначение натурального микронизированного вагинального прогестерона в дозе 400 мг в сутки (по 200 мг 2 раза в день). Данный режим приводит к статистически значимому увеличению частоты живорождения.
2. Профилактическое назначение при идиопатическом ПНБ: Пациенткам с анамнезом >=3 спонтанных потерь беременности вагинальный микронизированный прогестерон в дозе 400-800 мг/сут может назначаться бессимптомно с момента положительного теста на беременность до 12–16 недель гестации.

5.2. Протокол лечения антифосфолипидного синдрома (АФС)

При подтвержденном критериальном АФС стандартным международным протоколом для профилактики потерь является комбинированная фармакотерапия:

• Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирин 75-100 мг/сут) — со этапа планирования беременности;
• Низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактической дозе (эноксапарин 40 мг/сут, надропарин или далтепарин) — с момента ультразвуковой визуализации маточной беременности.

Данный комплекс снижает частоту рецидива потерь беременности более чем на 50%.

Таблица 2. Международный протокол для профилактики ПНБ

Лекарственное средство	Клиническое показание	Режим дозирования	Уровень доказательности	Источник
Микронизированный вагинальный прогестерон	Кровотечение в 1 триместре + анамнез выкидыша	400 мг/сут (по 200 мг 2 р/д) до 16 нед	Высокий (Grade A)	FIGO (2023), ESHRE (2022)
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)	Подтвержденный критериальный АФС	75-10 мг/сут до зачатия	Умеренный (Grade B)	Lancet (2021)
Низкомолекулярный гепарин (НМГ)	Подтвержденный критериальный АФС (+ Аспирин)	Профилактическая доза с момента УЗИ маточной беременности	Умеренный (Grade B)	ESHRE (2022), Lancet (2021)
Левотироксин	Манифестный или субклинический гипотиреоз ( ТТГ >=4,0 )	Индивидуальный подбор дозы до ТТГ <=2,5 мЕд/л	Высокий (Grade A)	ATA / ESHRE

6. Практики с недоказанной эффективностью

Пересмотр мировых рекомендаций за последние 5 лет ознаменовался категорическим отказом от ряда широко распространенных ранее лечебно-диагностических манипуляций.

6.1. Окончательные результаты исследования ALIFE2: гепаринотерапия при наследственной тромбофилии

В 2023 году в журнале The Lancet были опубликованы результаты фазы III международно-координированного РКИ ALIFE2 (Quenby S. et al.), охватившего репродуктивные центры нескольких стран. В исследовании оценивалась эффективность применения НМГ по сравнению со стандартным акушерским уходом у женщин с ПНБ и подтвержденными наследственными тромбофилиями (мутация фактора V Лейдена, мутация протромбина, дефицит протеинов C, S, антитромбина) при отсутствии АФС.

Частота живорождения в группе женщин, получавших НМГ, составила 72% (116/162), а в группе стандартного контроля без НМГ — 71% (112/157). Исследование доказало, что применение низкомолекулярного гепарина не повышает вероятность успешного вынашивания беременности у пациенток с наследственной тромбофилией. На основании этого рутинное назначение НМГ и аспирина женщинам с наследственными тромбофилиями без личного анамнеза ВТЭО признано нецелесообразным.

6.2. Нерекомендованные иммунологические и хирургические вмешательства

На основе отсутствия достоверных данных об улучшении показателя живорождения клинические руководства ESHRE (2022) и ASRM (2020/2023) прямо не рекомендуют:

1. Иммуномодулирующую терапию. Внутривенное введение человеческого иммуноглобулина (ВВИГ), иммунизацию лимфоцитами партнера (ЛИT), применения ингибиторов фактор некроза опухоли-альфа (анти-ФНО-альфа), системных глюкокортикостероидов (преднизолон, дексаметазон) и инфузий жировых эмульсий. Данные методы обладают высоким риском серьезных побочных эффектов и не продемонстрировали преимуществ перед плацебо.
2. Рутинное ПГТ-А (преимплантационное генетическое тестирование) в циклах ЭКО для пар с ПНБ: ПГТ-А не увеличивает кумулятивную частоту живорождения у женщин с ПНБ, не решает проблему базового ооцитарного старения и сопряжено с риском необратимого повреждения биопсированного эмбриона или ошибочной утилизации мозаичных эмбрионов, способных к нормальному развитию.
3. Хирургическую коррекцию дугообразной матки (arcuate uterus). Данная анатомическая особенность рассматривается как вариант нормы и не требует выполнения метропластики.
4. Эмпирическое назначение метформина. Не показано для предотвращения потерь у женщин без подтвержденного диагноза сахарного диабета 2 типа.

7. Рекомендательный протокол ведения пациентов

На основе синтеза современных международных клинических рекомендаций для практикующих врачей акушеров-гинекологов формируется следующий пошаговый алгоритм:

• При обращении пары с двумя и более потерями беременности обследование должно проводиться поэтапно. На первом этапе проводится тщательная оценка анамнеза, условий труда и образа жизни с рекомендацией отмены курения, нормализации массы тела и начала приема 400-800 мкг фолиевой кислоты в сутки за 3 месяца до зачатия. Анатомический контроль осуществляется при помощи 3D-ТВУЗИ с целевым поиском внутриматочной перегородки, синехий, субмукозных узлов и знаков аденомиоза.
• Лабораторный блок включает двукратное определение волчаночного anticoagulant, антител к кардиолипину и бетта2-гликопротеину I с интервалом 12 недель, оценку уровня ТТГ (с коррекцией левотироксином при >=4,0 мЕд/л), АТ-ТПО, а также показателей глюкозы натощак и HbA1c. В случае очередной потери беременности генетический анализ хориона рекомендуется проводить методами aCGH или NGS для точности определения анеуплоидий.
• При наступлении беременности фармакотерапия ограничивается строго доказанными протоколами: комбинация Аспирина (75-100 мг) и профилактических доз НМГ при подтвержденном АФС, либо назначение вагинального микронизированного прогестерона (400 мг/сут) при кровянистых выделениях в первом триместре у женщин с ПНБ. От применения эмпирической иммунотерапии, назначения НМГ при наследственных тромбофилиях и необоснованного ПГТ-А следует полностью отказаться.

Важнейшим элементом профилактики остается психологическая поддержка и организация индивидуализированного наблюдения — проведение частых ультразвуковых осмотров в первом триместре, доброжелательный контакт с медицинским персоналом и своевременный скрининг на симптомы депрессии и посттравматического стрессорного расстройства, что достоверно снижает эмоциональный стресс и улучшает акушерские исходы.

8. Литература

1. Quenby S, Gallos ID, Dhillon-Smith RK, Podesek M, Stephenson MD, Fisher J, et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021;397(10285):1658–1667. https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (21)00682-6
2. Coomarasamy A, Dhillon-Smith RK, Papadopoulou A, Al-Memar M, Brewin J, Abrahams VM, et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action. Lancet. 2021;397(10285):1675–1682. https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (21)00681-4
3. ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023;2023(1). https://doi.org/10.1093/hropen/hoad002
4. European Society of Human Reproduction and Embryology. Recurrent pregnancy loss: guideline. Update 2022 [Internet]. Grimbergen: ESHRE; 2023 [cited 2026 Aug 4]. Available from: https://www.eshre.eu/guidelines-and-legal/guidelines/recurrent-pregnancy-loss
5. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Recurrent pregnancy loss: a committee opinion (2026) [Internet]. Washington (DC): American Society for Reproductive Medicine; 2026 [cited 2026 Aug 4]. Available from: https://www.asrm.org/practice-guidance/practice-committee-documents/recurrent-pregnancy-loss-a-committee-opinion-2026/
6. Shehata H, Elfituri A, Doumouchtsis SK, Zini ME, Ali A, Jan H, et al. FIGO good practice recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage. Int J Gynaecol Obstet. 2023;161 Suppl 1:3–16. https://doi.org/10.1002/ijgo.14717
7. Turesheva A, Aimagambetova G, Ukybassova T, Marat A, Kanabekova P, Kaldygulova L, et al. Recurrent pregnancy loss etiology, risk factors, diagnosis, and management: fresh look into a full box. J Clin Med. 2023;12(12):4074. https://doi.org/10.3390/jcm12124074
8. Cao C, Bai S, Zhang J, Sun X, Meng A, Chen H. Understanding recurrent pregnancy loss: recent advances on its etiology, clinical diagnosis, and management. Med Rev. 2022;2(6):570–589. https://doi.org/10.1515/mr-2022-0030
9. Mehra VM, Farooqi S, Sriram P, Tunde-Byass M. Diagnosis and management of early pregnancy loss. CMAJ. 2024;196(34)–E1168. https://doi.org/10.1503/cmaj.231489
10. Kaltsas A, Zikopoulos A, Kojovic V, Dimitriadis F, Sofikitis N, Chrisofos M, et al. Paternal contributions to recurrent pregnancy loss: mechanisms, biomarkers, and therapeutic approaches. Medicina (Kaunas). 2024;60(12):1920. https://doi.org/10.3390/medicina60121920
11. de Oliveira ECF, Praça MSL, Garcia GMP, Cavallo IKD. Recurrent pregnancy loss: reviewing therapeutic approaches. Hum Reprod Arch. 2022;37. https://doi.org/10.4322/hra.000721
12. Suker A, Li Y, Robson D, Marren A; Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial Evidence Group, Johnson N, Kamal N. Australasian recurrent pregnancy loss clinical management guideline 2024. Part I. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2024;64(5):432–444. https://doi.org/10.1111/ajo.13821
13. Quenby S, de Jong PG, Al-Memar M, Dawood F, van der Laan A, Bistervels IM, et al. Heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia (ALIFE2): an international open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023;402(10395):54–61. https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (23)00693-1
14. Black N, Quenby S, Odendaal J. Improving Miscarriage Prevention Research: a survey exploring the expectations of service users and stakeholders (IMPRESS)—a study protocol for a UK-based survey. BMJ Open. 2024;14(7). https://doi.org/10.1136/bmjopen-2024-085929
15. Ojeda LI, Valencia CM, Cardozo Buitrago N, Anumba D, Gudu W, Bianchi A, Jacobsson B; FIGO Committee for Preterm Birth. FIGO good practice recommendations on preconception care: A strategy to prevent preterm birth. Int J Gynaecol Obstet. 2025 Nov;171(2):574-587. doi: 10.1002/ijgo.70495. Epub 2025 Aug 26. PMID: 40856309; PMCID: PMC12553113.
16. Alves C, Jenkins SM, Rapp A. Early Pregnancy Loss (Spontaneous Abortion) [Updated 2023 Oct 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560521/
17. Qublan H, Amarin Z, Dabbas M, Farraj AE, Beni-Merei Z, Al-Akash H, Bdoor AN, Nawasreh M, Malkawi S, Diab F, Al-Ahmad N, Balawneh M, Abu-Salim A. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized placebo-controlled trial. Hum Fertil (Camb). 2008 Dec;11(4):246-53. doi: 10.1080/14647270801995431. PMID: 19085261.
18. Oliveira ECF, Praça MSL, Garcia GMP, Cavallo IKD. Recurrent pregnancy loss: reviewing therapeutic approaches. Hum Reprod Arch. 2022;37:e000721. https://doi.org/10.4322/hra.000721