Цель

Экспериментальное исследование безопасности лекарств при беременности, как правило, не выполнимо по этическим соображениям. Поэтому, большинство информации о безопасности лекарств вообще и тератогенности, в частности, достигается через обсервационные исследования, которые требуют тщательного методологического дизайна исследования, чтобы получить беспристрастные результаты. Систематическая ошибка времени выживания происходит, когда некоторые случаи «не выживают» в течение значительного времени во время исследования, и по существу, они уменьшают шансы быть определенными как «доступные» просто потому, что периоды их диспансерного наблюдения были короче.

Например, исследования, которые оценивают риск спонтанного аборта у женщин, применявших лекарства во время беременности, чувствительны к систематической ошибке времени выживания, потому что шанс употребления лекарств повышается вместе с прогрессированием беременности. Вот поэтому, влияние тестируемого лекарства может оказаться ложно защитным против тестируемого исхода. Целью этого исследования было проиллюстрировать пределы систематической ошибки времени выживания, используя когортное исследование беременностей, оценивая риск самопроизвольных абортов, следующих после применения нестероидных противовоспалительных лекарств.

Ход исследования

Мы собрали 3 базы данных, содержащих данные по самопроизвольным абортам, родам и распределениям лекарств, чтобы создать когорту для настоящего исследования. Риск самопроизвольного аборта был оценен, используя 2 метода статистического анализа, которые были сравнены по 2 определениям применения лекарств (дихотомический, случаи применения против неприменения, регулярная регрессия Кокса против регрессии Кокса с воздействием, изменяющимся со временем).

Результаты

Значительные различия были найдены в риске спонтанных абортов между 2 статистическими методами, обеими группами и для большинства специфических нестероидных противовоспалительных средств (неселективные ингибиторы ЦОГ – отношение рисков 0,70; 95% доверительный интервал, 0,61 – 0,94 против отношения рисков 1,10; 95% доверительный интервал 0,99 – 1,22 для дихотомического против анализа воздействия, изменяющегося со временем, соответственно). Более того, существенная корреляция была найдена между медианой, ошибочно классифицирующей время выживания для каждого лекарства, и пределами систематической ошибки.

Заключение

Систематическая ошибка времени выживания может легко произойти в когортном исследовании, оценивающем риск неблагоприятных исходов беременности впоследствии применения лекарств. Существует один только способ предотвратить такую систематическую ошибку путем определения воздействия только от времени воздействия в течение диспансерного наблюдения и дальше, используя анализ воздействия, изменяющегося со временем.

Ключевые слова

ибупрофен, систематическая ошибка времени выживания, выкидыш, нестероидные противовоспалительные средства, самопроизвольный аборт

Immortal time bias in drug safety cohort studies: spontaneous abortion following nonsteroidal antiinflammatory drug exposure

Sharon Daniel, MD, MPH, Gideon Koren, MD, Eitan Lunenfeld, MD, MHA, Amalia Levy, MPH, PhD

American Journal of Obstetrics & Gynecology

March 2015Volume 212, Issue 3, Pages 307.e1–307.e6

Key words:

ibuprofen, immortal time bias, miscarriage, NSAIDs, spontaneous abortions

Колмакова Мария Сергеевна