Актуальность:
Преждевременные роды являются основной причиной смерти новорожденных и детей в дальнейшем. Применение токолитиков направлено на отсрочку преждевременных родов путем подавления сокращений матки, чтобы дать время для использования кортикостероидов для созревания легких плода, сульфата магния - для нейропротекции и для транспортировки беременной в учреждение с соответствующим уходом за новорожденными. Однако по-прежнему существует неопределенность в отношении их эффективности и безопасности.

Цель исследования:
Цель исследования - оценить относительную эффективность и безопасность различных классов токолитических препаратов для отсрочки преждевременных родов и составить рейтинг доступных препаратов.

Методы поиска:
Был выполнен поиск в электронных базах Кокрановском реестра исследований по беременности и родам, ClinicalTrials.gov (до 21 апреля 2021 г.) и библиографических списках извлеченных исследований.

Критерии включения:
В анализ включили все рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие эффективность или побочные эффекты токолитических препаратов для отсрочки преждевременных родов. Исключили квази- и нерандомизированные исследования. Мы оценивали все исследования по заранее определенным критериям, чтобы судить об их достоверности.

Сбор и анализ данных:
По крайней мере, два автора обзора независимо оценивали исследования на соответствие критериям включениям и систематической ошибки и извлекали данные. Чтобы определить относительные эффекты и ранжирование всех доступных токолитиков, был проведен попарный и сетевой метаанализы. Для оценки качества доказательств сетевого метаанализа для каждого токолитика по сравнению с плацебо или отсутствием лечения использовали систему GRADE.

Основные результаты:
Этот сетевой метаанализ включает 122 исследования (n=13697 женщин) с участием шести классов токолитиков, комбинаций токолитиков и плацебо или без лечения. В большинство исследований были включены женщины с угрозой преждевременных родов, одноплодной беременностью в сроке от 24 до 34 недель беременности. Мы оценили 25 (20%) исследований как имеющие низкую систематическую ошибку. В целом качество доказательств было разным. Относительные эффекты, полученные в результате сетевого метаанализа, показали, что все токолитики, вероятно, эффективны в отсрочке преждевременных родов по сравнению с плацебо или отсутствием применения токолитиков. Применение бета-миметиков, возможно, эффективно в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (отношение риска (ОР) 1,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-1,20; доказательства низкого качества) и на 7 дней (ОР 1,14; 95% ДИ 1,03-1,25; доказательства низкого качества). Применение ингибиторов ЦОГ, возможно, эффективно в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (ОР 1,11; 95% ДИ 1,01-1,23; доказательства низкого качества). Использование блокаторов кальциевых каналов, возможно, эффективно в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (ОР 1,16; 95% ДИ 1,07-1,24; доказательства низкого качества), вероятно, эффективно в отсрочке преждевременных родов на 7 дней (ОР 1,15; 95% ДИ 1,04-1,27; доказательства умеренного качества) и пролонгированию беременности на 5 дней (от 0,1 до 9,2 дней; доказательства высокого качества). Сульфат магния, вероятно, эффективен в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (ОР 1,12; 95% ДИ 1,02-1,23; доказательства умеренного качества). Антагонисты рецепторов окситоцина, вероятно, эффективны в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (ОР 1,13; 95% ДИ 1,05-1,22; доказательства умеренного качества), эффективны в отсрочке преждевременных родов на 7 дней (ОР 1,18; 95% ДИ 1,07-1,30; доказательства высокого качества) и, возможно, пролонгируют беременность на 10 дней (95% ДИ от 2,3 до 16,7 и более). Доноры оксида азота, вероятно, эффективны в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (ОР 1,17; 95% ДИ 1,05-1,31; доказательства умеренного качества) и на 7 дней (ОР 1,18; 95% ДИ 1,02-1,37; доказательства умеренного качества). Комбинации токолитиков, вероятно, эффективны в отсрочке преждевременных родов на 48 часов (ОР 1,17; 95% ДИ 1,07-1,27; доказательства умеренного качества) и на 7 дней (ОР 1,19; 95% ДИ 1,05-1,34; доказательства умеренного качества). Доноры оксида азота заняли первое место по отсрочке преждевременных родов на 48 часов и 7 дней и задержке родов (непрерывный исход), за которыми следуют блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов окситоцина и комбинации токолитиков. Бета-миметики (ОР 14,4; 95% ДИ 6,11-34,1; доказательства умеренного качества), блокаторы кальциевых каналов (ОР 2,96; 95% ДИ 1,23-7,11; доказательства умеренного качества), сульфат магния (ОР 3,90; 95% ДИ 1,09-13,93; доказательства умеренного качества) и комбинации токолитиков (ОР 6,87; 95% ДИ 2,08- 22,7; доказательства низкого качества), вероятно, с большей вероятностью приведут к прекращению лечения. Блокаторы кальциевых каналов, возможно, снижают риск развития заболеваний нервной системы (ОР 0,51; 95% ДИ 0,30-0,85; доказательства низкого качества) и респираторных заболеваний (ОР 0,68; 95% ДИ 0,53-0,88; доказательства низкого качества) и приводят к уменьшению количества новорожденных с массой тела при рождении менее 2000 г (ОР 0,49; 95% ДИ 0,28-0,87; доказательства низкого качества). Доноры оксида азота, возможно, приводят к рождению плодов с более высокой массой тела при рождении (разница средних (MD) на 425,53 г больше; 95% ДИ от 224,32 до 626,74 и более; доказательства низкого качества), меньшему количеству новорожденных с массой тела при рождении менее 2500 г (ОР 0,40; 95% ДИ 0,24-0,69; доказательства низкого качества) и большему сроку гестации на момент родов (MD на 1,35 недели больше; 95% ДИ от 0,37 до 2,32; доказательства низкого качества). Комбинации токолитиков, возможно, приводят к уменьшению количества новорожденных с массой тела при рождении менее 2500 г (ОР 0,74; 95% ДИ 0,59-0,93; доказательства низкого качества). Что касается побочных эффектов со стороны матери, то бета-миметики, вероятно, вызывают одышку (ОР 12,09; 95% ДИ 4,66-31,39; доказательства умеренного качества), учащенное сердцебиение (ОР 7,39; 95% ДИ 3,83-14,24; доказательства умеренного качества), рвоту (ОР 1,91; 95% ДИ 1,25-2,91; доказательства умеренного качества), возможно, головную боль (ОР 1,91; 95% ДИ 1,07-3,42; доказательства низкого качества) и тахикардию (ОР 3,01; 95% ДИ 1,17-7,71; доказательства низкого качества) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Ингибиторы ЦОГ, возможно, вызывают рвоту (ОР 2,54; 95% ДИ 1,18-5,48; доказательства низкого качества). Блокаторы кальциевых каналов (ОР 2,59; 95% ДИ 1,39-4,83; доказательства низкой достоверности) и доноры оксида азота, вероятно, вызывают головную боль (ОР 4,20, 95% ДИ 2,13-8,25; доказательства умеренного качества).

Заключение авторов:
По сравнению с плацебо или отсутствием применением токолитиков, все классы препаратов, которые оценивали (бета-миметики, блокаторы кальциевых каналов, сульфат магния, антагонисты рецепторов окситоцина, доноры оксида азота) и их комбинации, вероятно, были эффективны в отсрочке преждевременных родов на 48 часов и 7 дней. Использование токолитиков было связано с целым рядом побочных эффектов (от незначительных до потенциально тяжелых) по сравнению с применением плацебо или отсутствием лечения; бета-миметики и комбинация токолитиков с большей вероятностью приводили к прекращению лечения. Влияние применения токолитиков на неонатальные исходы, такие как неонатальная и перинатальная смертность, а также на исходы безопасности, такие как инфицирование матери и новорожденного, было неопределенным.

Tocolytics for delaying preterm birth: a network meta-analysis (0924)
Amie Wilson, Victoria A Hodgetts-Morton, Ella J Marson, Alexandra D Markland, Eva Larkai, Argyro Papadopoulou, Arri Coomarasamy, Aurelio Tobias, Doris Chou, Olufemi T Oladapo, Malcolm J Price, Katie Morris, Ioannis D Gallos
Cochrane Database Syst Rev. 2022 Aug 10;8(8):CD014978.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35947046/