Цель

Митохондриальная ДНК кодирует белки цепи переноса электронов, чтобы синтезировать аденозинтрифосфат посредством окислительного фосфорилирования и необходима, чтобы поддерживать жизнь. Митохондриальная ДНК является  во многом уникальной в  ядерном геноме, так  как она наследуется  исключительно  по материнской линии  (неменделевское наследование) и показывает относительно высокий уровень мутирования в результате  отсутствия способности контроля ошибок . В то время как широко предполагается,  что большинство новых мутаций аккумулируются через процесс гетероплазмии, неизвестно, наследуются ли мутации; произошли у матери, происходят внутриутробно или происходят и аккумулируются рано при жизни. Цель этого исследования – изучить  наследуемые  от матери и уровень мутаций  de novo  в митохондриальной ДНК плода посредством высокоточного секвенирования из обширной популяционной когорты.

Ход исследования

Образцы были получены от 90 подобранных материнских (кровь) и фетальных (плацентарный) пар. В дополнение, меньшая когорта (количеством 5) материнских (кровь), фетальных (плацентарный) и неонатальных (пуповинная кровь) троек были подвергнуты экстракции ДНК и секвенированию методом "выстрела из дробового ружья". Целый геном был секвенирован на платформе Illumina HiSeq (Компания Illumina, Inc., Сан-Диего, Калифорния), а гаплогруппы и варианты митохондриальной ДНК были идентифицированы посредством составления генетической карты, чтобы связать митохондриальные геномы (NC_012920).

Результаты

Мы наблюдали 665 мононуклеотидных полиморфизмов и 82 варианта включения/удаления идентифицированы в когорте целиком. Мы достигли высокой глубины секвенирования митохондриальной ДНК до средней глубины охватом  65Х (диапазон 20 – 171 Х). Пропорции гаплогрупп, идентифицированных в группе,  постоянны с этнической принадлежностью пациента, как он сам об этом сообщал (более 90% латиноамериканцев), и все  пары мать-плод отобразились в генетической карте в идентичных гаплогруппах.  Только варианты из образцов со средней глубиной более 20 Х и частотой аллеля более 1% были включены для дальнейшего анализа. Пока большинство пар мать-плод (более 90%) демонстрировали идентичные варианты на мононуклеотидном уровне, мы наблюдали редкие митохондриальные несоответствия мононуклеотидных полиморфизмов   между митохондриальными геномами матери и плода.

Заключение

В этом первом секвенировании в глубину митохондриальной ДНК от пар мать-плод во время рождения, низкий уровень мутаций de novo появляется в митохондриальном геноме плода. Это подразумевает, что эти мутации, вероятно, возникают из материнского гетероплазматического фонда (например, в ооците), и аккумулируются позже в жизни потомка. Эти находки дают ключевые выводы для обоих частоты и скрининга на митохондриальные нарушения.

Ключевые слова

трансмиссия митохондрий матери, наследуемость митохондриальной ДНК, мутации митохондриальной ДНК, вариации митохондриальной ДНК, митохондриальная гетероплазмия

Mitochondrial DNA sequence variation is largely conserved at birth with rare de novo mutations in neonates

Jun Ma, PhD, Heidi Purcell, MD, Lori Showalter, MSc, Kjersti M. Aagaard, MD, PhD

American Journal of Obstetrics & Gynecology

April 2015Volume 212, Issue 4, Pages 530.e1–530.e8

Key words:

maternal mitochondrial transmission, mitochondrial DNA heritability, mitochondrial DNA mutations, mitochondrial DNA variation, mitochondrial heteroplasmy