Актуальность:
Задержка роста плода (ЗРП) — это состояние недостаточного роста плода в антенатальном периоде. Одной из причин ЗРП является плацентарная недостаточность. Выраженная ранняя ЗРП на сроке <32 недель беременности встречается, по оценкам, в 0,4% случаев беременностей. Такой фенотип связан с высоким риском антенатальной гибели, неонатальной смертности и неонатальной заболеваемости. В настоящее время не существует этиотропного лечения, и ведение сосредоточено на досрочном родоразрешении, чтобы предотвратить гибель плода. Возрос интерес к вмешательствам, направленным на улучшение функции плаценты путем применения фармакологических средств, воздействующих на пути оксида азота и приводящих к дилатации сосудов.

Цель исследования:
Цель этого систематического обзора и метаанализа совокупных данных - оценить полезные и вредные воздействия вмешательств, влияющих на метаболизм оксида азота, по сравнению с использованием плацебо, отсутствием лечения или применением различных препаратов, влияющих на этот метаболический путь, по сравнению друг с другом у беременных женщин с выраженной ранней ЗРП.

Методы поиска:
Был выполнен поиск в электронных базах данных Кокрановского реестра исследований по беременности и родам, ClinicalTrials.gov, международной платформы для регистрации клинических исследований ВОЗ (16 июля 2022 г.) и библиографических списках полученных исследований.

Критерии включения:
Для включения в этот обзор мы рассмотрели все рандомизированные контролируемые исследования сравнения вмешательств, влияющих на метаболизм оксида азота, с использованием плацебо, отсутствием лечения или с другим лекарственным средством, влияющим на этот метаболический путь, у беременных женщин с выраженной ранней ЗРП плацентарного происхождения.

Сбор и анализ данных:
Для сбора и анализа данных мы использовали стандартные методы Кокрановского сообщества для исследований по беременности и родам.

Основные результаты:
В этот обзор мы включили в общей сложности восемь исследований (n=679 женщин), результаты всех использовали при сборе и анализе данных. Исследования сообщают о пяти различных сравнениях: силденафил по сравнению с плацебо или с отсутствием лечения; тадалафил по сравнению с плацебо или с отсутствием лечения; L-аргинин по сравнению с плацебо или с отсутствием лечения; нитроглицерин по сравнению с отсутствием лечения; силденафил по сравнению с нитроглицерином. Систематическую ошибку включенных исследований оценили как низкую или неясную. Два исследования не были слепыми. Качество доказательств наших первичных исходов оценили как умеренное для силденафила и низкое для тадалафила и нитроглицерина (из-за малого числа женщин и небольшого количества событий). Что касается применения L-аргинина, то о наших первичных результатах не сообщалось. Применение силденафила цитрата по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (5 исследований; n=516 женщин) Были включены пять исследований (Канада, Австралия и Новая Зеландия, Нидерланды, Великобритания и Бразилия) с участием 516 беременных женщин с ЗРП. Качество доказательств оценили как умеренное. По сравнению с использованием плацебо или отсутствием лечения применение силденафила, вероятно, практически не влияет на смертность от всех причин (отношение рисков (ОР) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,80 до 1,27; 5 исследований; n=516 женщин); снижает частоту гибели плода (ОР 0,82; 95% ДИ от 0,60 до 1,12; 5 исследований; n=516 женщин) и увеличивает неонатальную смертность (ОР 1,45; 95% ДИ от 0,90 до 2,33; 5 исследований; n=397 женщин), хотя результаты для гибели плода и неонатальной смертности являются неопределенными, поскольку 95% доверительные интервалы значительно превышают границу отсутствия эффекта. Сравнение применения тадалафила с использованием плацебо или отсутствием лечения (1 исследование; n=87 женщин) Было включено одно исследование (Япония) с участием 87 беременных женщин с ЗРП. Качество доказательства оценили как низкое. По сравнению с использованием плацебо или отсутствием лечения применение тадалафила может оказывать незначительное влияние или вообще не влиять на смертность от всех причин (ОР 0,20; 95% ДИ от 0,02 до 1,60; одно исследование; n=87 женщин); гибель плода (ОР 0,11; 95% ДИ от 0,01 до 1,96; одно исследование; n=87 женщин) и неонатальную смертность (ОР 0,89; 95% ДИ от 0,06 до 13,70; одно исследование; n=83 женщины). Применение L-аргинина по сравнению с использованием плацебо или отсутствием лечения (1 исследование; n=43 женщины) Было включено одно исследование (Франция) с участием 43 беременных женщин с ЗРП. В этом исследовании не оценивали наши первичные результаты. Применение нитроглицерина по сравнению с использованием плацебо или отсутствием лечения (1 исследование; n=23 женщины) Было включено одно исследование (Бразилия) с участием 23 беременных женщин с ЗРП. Качество доказательства оценили как низкое. Влияние на первичные исходы не поддается оценке из-за отсутствия каких-либо событий у женщин, включенных в обе группе. Применение цитрата силденафила по сравнению с использованием нитроглицерина (1 исследование; n=23 женщины) Было включено одно исследование (Бразилия) с участием 23 беременных женщин с ЗРП. Качество доказательства оценили как низкое. Влияние на первичные исходы не поддается оценке из-за отсутствия каких-либо событий у женщин, включенных в обе группы.

Заключение авторов:
У беременных женщин, вынашивающих ребенка с ЗРП, терапия, влияющая на метаболизм оксида азота, вероятно, не влияет на смертность от всех причин (анте-, интранатальную и неонатальную), хотя необходимы дополнительные доказательства. Качество этих доказательств является умеренным для применения силденафила и низким для использования тадалафила и нитроглицерина. По применению силденафила имеется достаточное количество данных из рандомизированных клинических исследований, но с небольшим числом пациенток. Таким образом, качество доказательств является умеренной. По другой терапии, рассмотренной в этом обзоре, недостаточно данных, а это означает, что мы не знаем, улучшают ли эти вмешательства перинатальные и материнские исходы у беременных женщин с ЗРП.