Актуальность:

Несмотря на значительные улучшения в успехе лечения бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), частота живорождения остается постоянно низкой, и практикующие врачи ищут этиологические методы лечения для улучшения результатов. Считается, что локальная воспалительная реакция способствует неудачной имплантации, и простагландины могут усиливать сокращения матки и снижать ее восприимчивость, уменьшая возможность цикла ЭКО привести к успешному переносу эмбриона. В этом контексте для ингибирования негативного действия простагландинов были использованы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они часто предлагаются в клинической практике для улучшения результатов ВРТ, но в настоящее время отсутствуют надежные доказательства их эффективности.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность НПВП при лечении женщин с бесплодием, которым выполняется ВРТ, с точки зрения увеличения частоты живорождения и невынашивания беременности.

Методы поиска:

Мы разработали поиск с использованием стандартных методов Кокрейна и провели его по базам данных с момента их создания до 20 февраля 2019 года. Поиск был выполнен в специализированном реестре Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, в CENTRAL через центральный Кокрановский реестр он-лайн исследований, базах данных MEDLINE и Embase, CINAHL и реестрах текущих и зарегистрированных исследований, в списках серой литературы и руководствах по лечению. Вручную был выполнен поиск в библиографических списках соответствующих систематических обзоров и РКИ, а также PubMed и Google для любых недавних исследований. Ограничений по языку или стране не было.

Критерии включения:

Все РКИ, сравнивающие использование НПВП во время ВРТ и применение плацебо или любого другого аналогичного препарата, наряду со сравнением одного препарата НПВП с другим.

Сбор и анализ данных:

Мы использовали стандартные методологические процедуры, рекомендованные Кокрейном. Нашими основными исходами были живорождение/прогрессирующая беременность и выкидыш. Статистический анализ был выполнен с помощью Review Manager 5. Оценивали качество доказательств с использованием методов оценки.

Основные результаты:

Было выявлено 11 РКИ (1884 женщины), соответствующих критериям включения в обзор. Большинство исследований были с неясной или высокой систематической ошибкой. Основными ограничениями в общем качестве доказательств были: высокая систематическая ошибка, необъяснимая неоднородность и серьезная погрешность. Не было никаких данных о нашем первичном исходе – частота живорождения на одну женщину - в каких-либо обзорных сравнениях. НПВП по сравнению с плацебо/отсутствием лечения. Мы не уверены о влиянии на частоту прогрессирующей беременности при сравнении НПВП с плацебо/отсутствием лечения (отношение рисков (ОР) 1,06; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-1,59; 4 исследования; 1159 пациенток; I²=53%; доказательство очень низкого качества). Результаты показывают, что если вероятность наличия прогрессирующей беременности после применения плацебо или без лечения оценивается в 15%, то вероятность после применения НПВП оценивается в диапазоне от 12% до 24%.

Анализ подгрупп по типу НПВП дал аналогичные результаты. Мы также не уверены во влиянии на частоту выкидышей, когда НПВП сравнивали с плацебо/отсутствием лечения (ОР 0,62; 95% ДИ 0,33-1,16; 4 исследования; 525 пациенток; I²=43%; доказательство очень низкого качества). Результаты показывают, что если вероятность выкидыша после применения плацебо или при отсутствии лечения оценивается в 21%, то вероятность после использования НПВП оценивается в диапазоне от 7% до 27%. Результаты были аналогичны, когда два исследования были исключены из-за высокой систематической ошибки. Что касается вторичных исходов, мы не уверены о влиянии на частоту клинической беременности (ОР 1,23% 95% ДИ 1,00-1,52; 6 исследований; 1570 пациенток; I²=49%; доказательство низкого качества); эктопической беременности (ОР 0,56; 95% ДИ 0,05-5,89; 1 исследование, 72 пациентки); многоплодной беременности (ОР 2,00; 95% ДИ 0,18-21,67; 1 исследование; 180 пациенток) и побочных эффектов (ОР 1,39; 95% ДИ 0,02 до 119,35; 3 исследования; 418 пациенток; I²=79%). Данные свидетельствуют о том, что если вероятность клинической беременности после применения плацебо или без лечения считается равной 30%, то вероятность после применения НПВП оценивается в диапазоне от 31% до 45%. Если предполагается, что вероятность эктопической беременности после использования плацебо или без лечения составляет 5%, то вероятность после применения НПВП оценивается в диапазоне от 0,3% до 31%. Если предполагается, что вероятность многоплодной беременности после использования плацебо или без лечения составляет 1%, вероятность после применения НПВП оценивается в диапазоне от 0,2% до 24%. В одном исследовании не было выявлено при антенатальном ультразвуковом исследовании женщин случаев врожденных аномалий. Сравнение НПВП друг с другом. Только в одном исследовании сравнивали пироксикам с индометацином.  

Мы не уверены о влиянии на частоту прогрессирующей беременности (ОР 1,12; 95% ДИ от 0,63 до 2,00; 1 исследование; 170 пациенток; доказательство очень низкого качества) и выкидыша (ОР 1,00; 95% ДИ от 0,44 до 2,28; 1 исследование; 170 пациенток; доказательство очень низкого качества). Данные свидетельствуют о том, что если вероятность прогрессирующей беременности после применения индометацина оценивается в 20%, то вероятность после применения пироксикама оценивается в диапазоне от 13% до 40%. Для выкидыша данные свидетельствуют о том, что если вероятность после использования индометацина оценивается в 12%, то вероятность после применения пироксикама оценивается в диапазоне от 5% до 27%. Аналогичные результаты были получены для частоты клинической беременности (ОР 1,07; 95% ДИ 0,71-1,63; 1 исследование; 170 пациенток; доказательство очень низкого качества). Данные по другим результатам, указанным в настоящем обзоре, отсутствуют. Отсутствуют исследования о сравнении НПВП и аспирина.

Заключение авторов:

В настоящее время мы не уверены в эффекте рутинного применения НПВП, применяемого во время лечения женщин с бесплодием, которым выполняется ВРТ, с целью увеличения частоты прогрессирующей беременности, снижения – выкидышей. Это основано на имеющихся данных РКИ, где доказательства очень низкого качества свидетельствуют о том, что  не существует ни одного исхода, демонстрирующего выгоду от их использования. Для уточнения роли НПВП необходимы дальнейшие крупные, хорошо спланированные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, в которых сообщается о живорождении.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for assisted reproductive technology.
Nyachieo A¹, Siristatidis CS, Vaidakis D.
Cochrane Database Syst Rev. 2019 Oct 19;10:CD007618. doi: 10.1002/14651858.CD007618.pub2. [Epub ahead of print]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31628860