Актуальность: Аспирин и гепарин широко используются в качестве профилактической стратегии для снижения высокого риска привычного невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидными антителами (АФА). Этот обзор заменяет предыдущий, устаревший обзор, в котором оценивали все потенциальные методы лечения для привычного невынашивания беременности у женщин с АФА. В настоящем обзоре основное внимание уделяется более узкой области применения, поскольку в настоящее время клиническая практика ограничивается использованием аспирина или гепарина или обоих препаратов у женщин с АФА в попытке уменьшить осложнения беременности.

Цель исследования: Оценить влияние применения аспирина или гепарина, или того и другого для улучшения исходов беременности у женщин с персистенцией (наличием в двух отдельных пробах) АФА, либо с волчаночным антикоагулянтом (ВА), с антикардиолипином (АКЛ) или с антителами к aß2-гликопротеину-I (aß2GPI) или с их комбинацией, а также с привычным невынашиванием беременности (два или более случая, которые не обязательно должны быть последовательными).

Методы поиска: Был выполнен поиск в электронных базах данных Кокрановского реестра по беременности и родам, ClinicalTrials.gov, международной платформе реестра клинических исследований ВОЗ (ICTRP) (3 июня 2019 г.) и библиографических списках извлеченных исследований. Там, где это было необходимо, мы пытались связаться с авторами исследований.

Критерии включения: В обзор включали рандомизированные, кластерно-рандомизированные и квази-рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие влияние применения аспирина, гепарина (либо низкомолекулярного гепарина (НМГ), либо нефракционированного гепарина (НФГ)) или комбинации аспирина и гепарина по сравнению с отсутствием лечения, с применением плацебо или других препаратов на исходы беременности у женщин с персистенцией АФА и привычным невынашиванием беременности. Были рассмотрены все схемы лечения.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо оценивали результаты исследований на предмет соответствия критериям включения и систематической ошибки. Два автора обзора независимо друг от друга извлекали данные и проверяли их на точность, а достоверность доказательств оценивали с использованием системы GRADE.

Основные результаты: Одиннадцать исследований (1672 женщины) соответствовали критериям включения; девять рандомизированных контролируемых исследований и два квази-РКИ. Исследования проводились в США, Канаде, Великобритании, Китае, Новой Зеландии, Ираке и Египте. В одно исследование было включено 1015 женщин, а во всех других - количество пациенток было значительно меньше (т. е. 141 женщина или меньше). Некоторые исследования имели высокую систематическую ошибку включения и выбытия, и многие из них не содержали достаточной информации, чтобы судить о систематической ошибке представления отчетности.

В целом качество доказательства было низким или очень низким из-за небольшого числа женщин в исследованиях и систематической ошибки. Доза и тип гепарина и аспирина различались в разных исследованиях. Одно исследование сравнивало применение только аспирина с использование плацебо; ни одно исследование не сравнивало применение только гепарина с использованием плацебо, и не было ни одного исследования, в котором не было группы, принимающей препараты сравнения во время беременности; пять исследований изучали эффективность использования гепарина (либо НФГ, либо НМГ) в сочетании с аспирином по сравнению с применением только аспирина; одно исследование сравнивало применение НМГ с использованием аспирина; в двух исследованиях сравнивали комбинацию НМГ плюс аспирин с комбинацией НФГ плюс аспирин; в двух исследованиях оценивали комбинацию различных доз гепарина в сочетании с аспирином. Во всех исследованиях использовали применение низких доз аспирина. Аспирин по сравнению с плацебо.

Мы не уверены, оказывает ли аспирин какое-либо влияние на частоту живорождения по сравнению с применением плацебо (отношение рисков (ОР) 0,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-1,25; 1 исследование; 40 женщин; доказательства очень низкого качества). Мы не уверены, оказывает ли применение аспирина какое- либо влияние на риск развития преэклампсии, прерывания беременности, преждевременных родов с рождением живого плода, задержки внутриутробного роста или неблагоприятных событий у ребенка по сравнению с применением плацебо. Мы не уверены, оказывает ли применение аспирина какое-либо влияние на побочные явления (кровотечение) у матери по сравнению с использованием плацебо (ОР 1,29; 95% ДИ 0,60-2,77; 1 исследование; 40 женщин).

Качество доказательств этих результатов очень низкое из-за неточности, из-за малого числа включенных женщин и широкого 95%-ного ДИ, а также из-за систематической ошибки. Во включенных исследованиях не были зарегистрированы венозная тромбоэмболия и артериальная тромбоэмболия. Гепарин плюс аспирин по сравнению с применением только аспирина. Применение гепарин плюс аспирин может увеличить частоту живорождения (ОР 1,27; 95% ДИ 1,09- 1,49; 5 исследований; 1295 женщин; доказательства низкого качества). Мы не уверены, оказывает ли применение гепарин плюс аспирин какое-либо влияние на риск развития преэклампсии, преждевременных родов с рождением живого плода или задержки внутриутробного роста плода по сравнению с применением только аспирина из-за систематической ошибки и неточности вследствие небольшого количества включенных женщин и широкого 95%-ного ДИ. Мы не уверены, оказывает ли применение гепарин плюс аспирин какое-либо влияние на побочные явления (кровотечение) у матери по сравнению с применением только аспирина (ОР 1,65; 95% ДИ 0,19-14,03; 1 исследование; 31 женщина). Ни у одной женщины из группы "гепарин плюс аспирин" или группы "только аспирин" не было гепарин- индуцированной тромбоцитопении, аллергических реакций или венозной или артериальной тромбоэмболии. Точно так же ни у одного ребенка не было врожденных пороков развития. Применение гепарин плюс аспирин может уменьшить риск прерывания беременности (ОР 0,48; 95% ДИ 0,32-0,71; 5 исследований; 1295 женщин; доказательства низкого качества). При сравнении применения НМГ плюс аспирин и использования только аспирина общее ОР для частоты живорождения составило 1,20 (95% ДИ 1,04-1,38; 3 исследования; 1155 женщин). При сравнении применения НФГ плюс аспирин с использованием только аспирина ОР частоты живорождения составило 1,74 (95% ДИ 1,28-2,35; 2 исследования; 140 женщин).

Заключение авторов: Комбинация гепарина (НФГ или НМГ) и аспирина в течение беременности может увеличить частоту живорождения у женщин с персистенцией АФА по сравнению с применением только аспирина. Наблюдаемый положительный эффект гепарина был обусловлен одним большим исследованием, в котором применение НМГ плюс аспирин сравнивали с применением только аспирина. Во включенных исследованиях побочные явления не были зарегистрированы или были редкими. Для дальнейшей оценки потенциальных рисков и преимуществ этой стратегии лечения, особенно среди женщин с АФА и привычным невынашиванием беременности, необходимы дополнительные исследования, чтобы достичь консенсуса относительно идеальной профилактики привычного невынашивания беременности на основе профиля риска.

Aspirin or heparin or both for improving pregnancy outcomes in women with persistent antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss.
Hamulyák EN1, Scheres LJ1, Marijnen MC1, Goddijn M2, Middeldorp S1. Cochrane Database Syst Rev. 2020 May 2;5:CD012852. doi: 10.1002/14651858.CD012852.pub2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32358837