Актуальность:

Несмотря на значительные улучшения эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), частота живорождения может оставаться стабильно низкой, и практикующие врачи могут искать инновационные методы для улучшения результатов. Инъекции супернатанта культуры эмбриона в эндометрий могут осуществляться в различные промежутки времени до переноса эмбриона. Это обеспечивает изменения среды эндометрия за счет секреции факторов, способствующих имплантации. Предполагается, что введение супернатанта в эндометрий до переноса эмбриона будет стимулировать эндометрий и обеспечит лучшие условия для имплантации. Повышенная частота имплантации впоследствии увеличила бы частоту клинической беременности и живорождения, но в настоящее время отсутствуют надежные доказательства эффективности введения супернатанта культуры эмбриона.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность инъекции супернатанта культуры эмбриона перед переносом эмбриона у женщин в циклах ВРТ.

Методы поиска:

Наши стратегии поиска были разработаны с помощью специалиста Кокрановской группы по гинекологии и фертильности. Мы стремились выявить все опубликованные и неопубликованные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), соответствующие критериям включения. Поиск  проводили до 2 декабря 2019 года. Был выполнен поиск в электронных базах данных специализированного реестра контролируемых исследований Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL, реестрах исследований и серой литературе. Провели дополнительный поиск в руководстве по оценке и лечению бесплодия британского Национального института здравоохранения и передового опыта (NICE). Собрали библиографические списки соответствующих систематических обзоров и РКИ, а также поисковые запросы PubMed и Google по любым недавним исследованиям, которые еще не были проиндексированы в основных базах данных. Языковых или географических ограничений не было.

Критерии включения:

Включали РКИ, тестирующие использование инъекции супернатанта культуры эмбриона в эндометрий перед переносом эмбриона во время цикла ВРТ, по сравнению с «неиспользованием» этой манипуляции, использованием плацебо или использованием любого другого аналогичного препарата.

Сбор и анализ данных:

Два автора обзора независимо отбирали исследования, оценивали систематическую ошибку, извлекали данные из исследований и пытались связаться с авторами, где данные отсутствовали. Используя модель фиксированного эффекта, объединили исследования. Основными исходами были частота живорождения/прогрессирующей беременности и выкидыша. Статистический анализ провели с помощью программного обеспечения Review Manager 5. Качество доказательств оценивали с помощью GRADE-подхода.  

Основные результаты:

Мы нашли пять РКИ, подходящих для включения в обзор (n=526). Мы провели два сравнения: использование супернатанта культуры эмбрионов по сравнению со стандартным ведением или без вмешательства; и использование супернатанта культуры эмбрионов по сравнению с применением питательной среды.

Все исследования были опубликованы в виде полнотекстовых статей. Для окончательного метаанализа были доступны данные, полученные из отчетов или в результате прямого общения с авторами работ. Качество доказательств исследований варьировало от очень низкого до умеренного. Факторы, снижающие качество доказательств, включали высокую систематическую ошибку из-за отсутствия ослепления, неясную систематическую ошибку  публикаций и выборочную отчетность о результатах, серьезную несогласованность результатов исследований и серьезную неточность из-за широких доверительных интервалов (ДИ) и низкого числа событий.

Сравнение 1. Инъекция супернатанта культуры эмбриона в эндометрий перед переносом эмбриона по сравнению со стандартным ведением или с отсутствием вмешательства:

В одном исследовании сообщалось только о живорождении, а в двух - о комбинированном исходе живорождение+прогресирующая беременность. Мы не уверены, улучшает ли инъекция супернатанта культуры эмбриона в эндометрий перед переносом эмбриона во время цикла ВРТ частоту живорождения/прогрессирующей беременности по сравнению с отсутствием вмешательства (отношение шансов (OШ) 1,11; 95% ДИ 0,73‐1,70; 3 РКИ; n=340; I²=84%; доказательства очень низкого качества). Результаты показывают, что если вероятность живорождения/прогрессирующей беременности после применения плацебо или без лечения предполагается равной 42%, то вероятность после инъекции супернатанта культуры эмбриона перед переносом эмбриона - будет варьировать от 22% до 81%. Мы также не уверены, может ли инъекция супернатанта культуры эмбриона снизить частоту выкидышей по сравнению с отсутствием вмешательства (ОШ 0,89; 95% ДИ 0,44‐1,78; 4 РКИ; n=430; I²=58%; доказательство очень низкого качества). Результаты показывают, что если вероятность выкидыша после применения плацебо или без лечения предполагается равной 9%, то вероятность после инъекции супернатанта культуры эмбрионов будет варьировать от 3% до 30%.

Что касается вторичных исходов, то мы не уверены, может ли инъекция супернатанта культуры эмбриона перед переносом эмбриона увеличить частоту клинической беременности (ОШ 1,13; 95% ДИ 0,80‐1,61; 5 РКИ; n=526; I²=0%; доказательства очень низкого качества); снизить частоту эктопической беременности (ОШ 0,32; 95% ДИ 0,01‐8,24; n=250; 2 РКИ; I²=41%; доказательства очень низкого качества); снизить частоту многоплодной беременности (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,26‐1,83; 2 РКИ; n=150; I²=63%; доказательства очень низкого качества) или снизить частоту преждевременных родов (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,17-2,42; 1 РКИ; n=90; I²=0%; доказательства очень низкого качества) по сравнению с отсутствием вмешательства. Наконец, возможно, что между этими двумя группами отсутствовали различия или они были незначительными  в частоте аномалий развития плода (ОШ 3,10; 95% ДИ 0,12‐79,23; 1 РКИ; n=60; I²=0%; доказательства низкого качества).

Сравнение 2. Инъекция супернатанта культуры эмбриона по сравнению с инъекцией питательной среды перед переносом эмбриона.

Мы не уверены, увеличивает ли использование супернатанта культуры эмбрионов частоту клинической беременности по сравнению с использованием питательной среды (ОШ 1,09; 95% ДИ 0,48‐2,46; n=96; 1 РКИ; доказательства очень низкого качества). Ни в одном исследовании не сообщалось о частоте живорождения/прогрессирующей беременности, выкидыше, эктопической или многоплодной беременности, преждевременных родах или аномалиях развития плода.

Заключение авторов:

Мы не уверены, могут ли инъекции супернатанта культуры эмбриона перед переносом эмбриона в качестве рутинного метода лечения женщин в циклах ВРТ улучшить исходы беременности. Этот вывод основан на текущих доступных данных из пяти РКИ, причем качество доказательств варьирует от очень низкого до умеренного в разных исследованиях. Для уточнения точной роли инъекции супернатанта культуры эмбриона перед переносом эмбриона, по-прежнему, требуются дальнейшие крупные хорошо разработанные РКИ, сообщающие о живорождении и неблагоприятных клинических исходах.

Endometrial injection of embryo culture supernatant for subfertile women in assisted reproduction

Charalampos S Siristatidis, Eleni Sertedaki, Vasilios Karageorgiou, Dennis Vaidakis
Cochrane Systematic Review
https://doi.org/10.1002/14651858.CD013063.pub2