Актуальность:
Нормальный хромосомный набор, определенный с помощью пренатального генетического тестирования на анеуплоидию (ПГТ-А), оценивающей все хромосомы при биопсии трофэктодермы (TЭ), является самым сильным предиктором имплантации эмбриона. Тем не менее, положительная прогностическая ценность не превышает 50-60%. Этот пробел в знаниях о причинах неудач при переносе эуплоидных бластоцист известен как "черный ящик имплантации".

Цель исследования и обоснование:
Цель исследования – тщательно изучить несколько эмбриональных, материнских, отцовских, клинических и лабораторных особенностей ЭКО на предмет их предполагаемой связи с эффективностью или неудачей имплантации при переносе эуплоидных бластоцист.

Методы поиска:
Систематический библиографический поиск проводили без временных ограничений вплоть до августа 2021 г. Ключевыми словами были "(бластоциста ИЛИ эмбрион 5-го дня, ИЛИ эмбрион 6-го дня, ИЛИ эмбрион 7-го дня) И (эуплоидия ИЛИ нормальный хромосомный набор, ИЛИ преимплантационное генетическое тестирование) И (имплантация ИЛИ неудача имплантации, ИЛИ выкидыш, ИЛИ аборт, ИЛИ живорождение, ИЛИ биохимическая беременность ИЛИ повторная неудача имплантации)". В целом было идентифицировано и проверено 1608 статей. Мы включили все проспективные или ретроспективные клинические исследования и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых оценивали любые особенности, связанные с частотой живорождения (ЧЖР) и/или частотой невынашивания беременности (ЧНБ) при переносе эуплоидных бластоцист после биопсии ТЭ и ПГТ-А. В общей сложности в работу был включен 41 обзор и 372 статьи, сгруппированные в соответствии с общей направленностью и тщательно рассмотренные. Было соблюдено руководство PRISMA, принята модель PICO, а для определения предполагаемой систематической ошибки использовали оценку с помощью ROBINS-I и ROB 2.0. Категориальные данные были объединены с помощью объединенного отношения шансов. Для проведения метаанализа была использована модель случайного эффекта. Гетерогенность между исследованиями была устранена с помощью I2. В тех случаях, когда включенные исследования не подходили для метаанализа, их результаты были просто описаны.

Результаты:
Мы включили 372 оригинальные статьи (335 ретроспективных исследований, 30 проспективных исследований и 7 РКИ) и 41 обзор. Однако большинство исследований были ретроспективными или характеризовались небольшими размерами выборки, что приводило к систематической ошибке, что снижало качество доказательств до низкого или очень низкого. Немногочисленные клетки внутренней клеточной массы (7 исследований; OШ 0,37; 95% ДИ: 0,27-0,52; I2=53%) или качество TЭ (9 исследований; OШ 0,53; 95% ДИ: 0,43-0,67; I2=70%), общее качество бластоцист хуже, чем BB стадия по классификации Gardner (8 исследований; OШ 0,40; 95% ДИ: 0,24-0,67; I2=83%), задержка развития (18 исследований; OШ 0,56; 95% ДИ: 0,49-0,63; I2=47%) и (с помощью качественного анализа) некоторые морфодинамические аномалии, выявленные с помощью покадровой микроскопия (аномальные формы расщепления, спонтанное уменьшение полости бластоцисты, более длительное время образования морулы I, время бластуляции (tB) и продолжительность бластуляции) были связаны с более плохими репродуктивными исходами. Несколько более низкая ЧЖР, даже в контексте ПГТ-А, была зарегистрирован среди женщин старше 38 лет (7 исследований; OШ 0,87; 95% ДИ: 0,75-1,00; I2=31%). Наличие ожирения было связано как с более низкой ЧЖР (2 исследования; OШ 0,66; 95% ДИ: 0,55-0,79; I2=0%) так и с более высокой ЧНБ (2 исследования; OШ 1,8; 95% ДИ: 1,08-2,99; I2=52%). Наличие в анамнезе неудач имплантации также было связано с более низкой ЧЖР (3 исследования; OШ 0,72; 95% ДИ: 0,55-0,93; I2=0%). Согласно качественному анализу, было выявлено, что только аномальные уровни прогестерона до переноса связаны с ЧЖР и ЧНБ после ПГТ-А. Среди использованных клинических протоколов перенос криоконсервированных эмбрионов был более эффективным, чем перенос свежих эмбрионов (2 исследования; OШ 1,56; 95% ДИ: 1,05-2,33; I2=23%) после ПГТ-А. Многократные циклы витрификации (2 исследования; ОШ 0,41; 95% ДИ: 0,22-0,77; I2=50%) или (по результатам качественного анализа) забор большого количества клеток при биопсии могут незначительно снизить ЧЖР, в то время как одновременное удаление zona pellucida и биопсия ТЭ дают лучшие результаты, чем хетчинг-протокол на 3 день (3 исследования; ОШ 1,41; 95% ДИ: 1,18-1,69; I2=0%).

Заключение:
Отбор эмбрионов направлен на сокращение времени до наступления беременности при минимизации репродуктивных рисков. Поэтому знание того, какие особенности связаны с репродуктивной способностью эуплоидных бластоцист, имеет решающее значение для определения, внедрения и валидации более безопасных и эффективных клинических процессов. Будущие исследования должны быть направлены на: (1) систематическое изучение механизмов, участвующих в репродуктивном старении, помимо хромосомных аномалий de novo, и того, как образ жизни и питание могут ускорить или усугубить их последствия; (2) более качественную оценку взаимодействия бластоцисты с эндометрием и маткой, которые сами по себе представляют собой черные ящики; (3) стандартизацию/автоматизацию оценки эмбрионов и протоколов ЭКО; (4) дополнительные инвазивные или предпочтительно неинвазивные способы отбора эмбрионов. Только заполнив эти пробелы, мы сможем, наконец, разгадать загадку, стоящую за "черным ящиком имплантации".

Ключевые слова:
ЭКО; ПГТ-А; поздний репродуктивный возраст матери; бластоциста; качество эмбриона; неудача имплантации; живорождение; невынашивание беременности; ожирение; биопсия трофэктодермы

Opening the black box: why do euploid blastocysts fail to implant? A systematic review and meta-analysis
Danilo Cimadomo, Laura Rienzi, Alessandro Conforti, Eric Forman, Stefano Canosa, Federica Innocenti, Maurizio Poli, Jenna Hynes, Laura Gemmell, Alberto Vaiarelli, Carlo Alviggi, Filippo Maria Ubaldi, Antonio Capalbo
Hum Reprod Update. 2023 May 16;dmad010.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37192834/

Перевод и адаптация Сапрыкина Людмила Витальевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия