По оценкам, около трёх четвертей женщин испытывают симптомы, связанные с менопаузой, и примерно четверть из них описывают эти симптомы как умеренно или сильно беспокоящие. К распространённым симптомам относятся вазомоторные (приливы) и вагинальные (атрофия вульвы и влагалища) симптомы, нарушения сна, подавленное настроение и когнитивные нарушения. Наиболее эффективным методом лечения этих симптомов является менопаузальная гормональная терапия (мГТ). Тем не менее, женщины и их медицинские работники избегают использования мГТ из-за опасений по поводу его безопасности.

Результаты исследования Women’s Health Initiative (WHI) показали, что лечение пероральными конъюгированными эстрогенами (oCEE) в сочетании с ацетатом медроксипрогестерона (MPA) было связано с повышением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) у пожилых женщин, у которых прошло более 10 лет с момента наступления менопаузы, в дополнение к известному риску развития рака молочной железы. В рамках дополнительного исследования памяти (WHIMS), было обнаружено, что обе формы мГТ оказывают вредное воздействие на общую когнитивную функцию и риск возникновения когнитивных нарушений, при этом oCEE + MPA, в частности, демонстрирует связь с риском возникновения лёгких когнитивных нарушений и деменции.

Результаты исследования Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)-Cog показали, что после 48 месяцев менопаузальной гормональной терапии, начатой в течение 3 лет после последней менструации, не было выявлено когнитивных преимуществ или вреда. Чтобы прояснить долгосрочные эффекты МГТ, начатой в раннем постменопаузе, в рамках наблюдательного исследования KEEPS-Cog была проведена повторная оценка когнитивных функций, настроения и нейровизуализации у участниц, участвовавших в KEEPS-Cog и его родительском исследовании KEEPS, примерно через 10 лет после завершения исследования.

Кантарджи и его коллеги продемонстрировали, что трансдермальный эстрадиол (tE2) был связан с лучшим сохранением объема префронтальной коры по сравнению с плацебо через 7 лет после рандомизации в дополнительном исследовании KEEPS. Более высокая сохранность объёма префронтальной коры в группе tE2 была связана с меньшим отложением амилоида. Основываясь на этих результатах, авторы предположили, что прием tE2 продемонстрирует когнитивные преимущества по сравнению с плацебо, а прием oCEE  не окажет никакого эффекта по сравнению с плацебо.

Исследование KEEPS-Cog (2005-2008) было дополнительным к KEEPS (NCT00154180), в котором участники были рандомизированы на 3 группы: oCEE (Премарин, 0.45 мг/день), tЕ2 (Климара, 50 мкг/день) в сочетании с микронизированным прогестероном (Прометриум, 200 мг/день в течение 12 дней в месяц) или таблетками плацебо и пластырем в течение 48 месяцев. Продолжение KEEPS (2017–2022) — это обсервационное лонгитюдное когортное исследование, в рамках которого участников KEEPS повторно приглашали примерно через 10 лет после завершения 4-летнего клинического исследования для участия в очном исследовании.

В продолжении KEEPS приняли участие 7 из 9 первоначальных центров, в результате чего 622 женщины из 727 первоначальных участниц получили приглашение вернуться для участия в исследовании, из них 299 прошли отбор в 7 центрах. Участники продолжения KEEPS повторили оригинальную батарею тестов KEEPS-Cog, которая была проанализирована с использованием 4 оценок когнитивных факторов и общей  когнитивной оценки. Когнитивные данные как из KEEPS, так и из KEEPS Continuation были доступны для 275 участников.

Анализ индексов соответствия показывает, что модели хорошо соответствуют данным и что рандомизация мГТ не оказала существенного влияния на когнитивные показатели ни во время мГТ, ни при оценке примерно через 10 лет после окончания исследования KEEPS. В частности, у женщин, рандомизированных для приема oCEE или tE2, когнитивные показатели были такими же, как у женщин, рандомизированных для получения плацебо в KEEPS. Это касалось всех 4 когнитивных факторов и показателей по общему когнитивному показателю. Подтверждая результаты анализа предыдущего исследования, в течение 4 лет рандомизации наклон или кривая роста когнитивной функции по 4 когнитивным факторам и 3MSE (global cognition) были аналогичными у женщин, рандомизированных на любую форму мГТ, oCEE или tE2, по сравнению с женщинами, рандомизированными на плацебо. Последующее наблюдение при продолжении лечения показало аналогичный нулевой эффект рандомизации. В отличие от рандомизации мГТ, когнитивные способности при повторном посещении KEEPS (отдаленный результат), по-видимому, были более тесно связаны с показателями при первичном посещении KEEPS и когнитивными способностями при повторных посещениях KEEPS. То есть самым сильным фактором, влияющим на когнитивные способности при повторном посещении KEEPS, были когнитивные способности при первичном посещении KEEPS как на начальном этапе (пересечение), так и с течением времени (наклон).

Из тех, у кого (имелись когнитивные данные как из KEEPS, так и из KEEPS Continuation), кто указал на использование мГТ после окончания KEEPS, большинство были рандомизированы в активную группу во время KEEPS; oCEE, n = 17 (42,5%); tE2, n = 14 (35%); плацебо, n = 9 (22,5%). Результаты анализа чувствительности после исключения участников (n = 40), которые продолжили использовать системную мГТ, перешли на другой тип системной мГТ или начали использовать системную мГТ (из группы плацебо) после окончания KEEPS показали, что общее влияние на оценки параметров было относительно незначительным.

Сравнение когнитивных показателей при повторном обследовании KEEPS не выявило существенных различий между группами, принимавшими мГТ и плацебо, по 4 когнитивным факторам и общему уровню когнитивных функций. P-значения для показателей по факторам были больше 0,40, а величина эффекта (η2) была меньше 0,006. Хотя P-значение для 3MSE было незначительным (p = 0,059), различия не достигли статистической значимости для этого общего показателя когнитивных функций. Кроме того, сравнение доли участников (n = 257), использующих системную заместительную гормональную терапию после KEEPS, не достигло статистической значимости в группах с разным лечением (p = 0,097).

Примерно через 10 лет после рандомизации женщины, принимавшие 4 года мГТ, показали такие же результаты по когнитивным факторам, оценивающим 4 области и общий когнитивный показатель, как и женщины, принимавшие плацебо. Полученные результаты могут успокоить женщин, решивших использовать гормональную терапию в начале менопаузы для облегчения симптомов менопаузы: 4 года терапии, начатой в течение 3 лет после менопаузы, не оказали долгосрочного негативного влияния на когнитивные функции. Результаты также показывают, что мГТ не предотвращает снижение когнитивных функций, если начать терапию примерно в период менопаузы. Таким образом, мГТ не следует рекомендовать в качестве стратегии для улучшения или сохранения когнитивных функций у женщин с недавно наступившей менопаузой и низким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Источник изображения: https://www.grapevineob.com/perimenopause-and-hormone-testing/

Источник: Gleason, Carey E et al. “Long-term cognitive effects of menopausal hormone therapy: Findings from the KEEPS Continuation Study.” PLoS medicine vol. 21,11 e1004435. 21 Nov. 2024, doi:10.1371/journal.pmed.1004435.

Перевод и адаптация: команда ААГ