Герпетическая инфекция: от патогенеза и клинических особенностей до тактики ведения и профилактики

Герпетические инфекции: эпидемиология, классификация и клинические особенности

Герпетическая инфекция представляет собой актуальную проблему для специалистов различных профилей, включая гинекологов и урологов. Заболевание затрагивает различные группы населения: подростков, беременных женщин и пациенток репродуктивного возраста. Отсутствие единых клинических рекомендаций для урологов и гинекологов создает сложности в диагностике и лечении, однако проблема носит общий характер, так как инфекция передается половым путем и затрагивает партнеров.

Клиническое течение герпетической инфекции характеризуется значительной вариабельностью. В парах возможно асимметричное течение: один партнер может страдать от частых и тяжелых рецидивов, в то время как другой, будучи инфицированным (подтвержденным серологически), не имеет клинических проявлений или рецидивы возникают крайне редко. В некоторых случаях оба партнера переносят инфекцию тяжело. Течение заболевания и тактика ведения зависят от индивидуальных особенностей иммунного ответа.

Особое значение герпетическая инфекция приобретает в контексте репродуктивного здоровья. Физиологическая иммунодепрессация при беременности способствует рецидивированию инфекции, что вызывает опасения за здоровье матери и плода. Возникают вопросы о влиянии рецидивирующего герпеса на фертильность и необходимость специфической подготовки перед планированием беременности.

Герпесвирусы классифицируются на три семейства:

Инфицирование герпесвирусами происходит в разные периоды жизни, вирус сохраняется в организме пожизненно. У здорового человека в норме могут присутствовать антитела к нескольким типам вирусов без клинических проявлений. Герпесвирусы относятся к оппортунистическим инфекциям, активация которых происходит на фоне снижения иммунитета. Частота рецидивов варьирует от одного раза в год до полного отсутствия клинических симптомов.

Герпетическая инфекция в разные периоды жизни женщины

Вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) является возбудителем орофациальной инфекции. Первичное инфицирование ВПГ-1 часто манифестирует в детском возрасте (от 1,5 до 3 лет) в виде внезапной экзантемы. Клиническая картина характеризуется появлением розеолезных, макулезных или макулопапулезных высыпаний розовой окраски диаметром 2–3 мм. Элементы сыпи бледнеют при надавливании, редко сливаются и не сопровождаются зудом. Локализация начинается с туловища с последующим распространением на шею, лицо и конечности. Продолжительность высыпаний составляет от нескольких часов до 1–3 дней, после чего они исчезают бесследно. В 90% случаев внезапная экзантема обусловлена инфицированием ВПГ-1. Первичная инфекция может протекать в виде гингивостоматита или фарингита, сопровождающихся лихорадкой, недомоганием, миалгией и лимфаденопатией. При наличии соматической патологии (дисбактериоз, атопический дерматит) первичное инфицирование может иметь более тяжелое течение с множественными везикулярными высыпаниями, эрозиями и повышением температуры тела.

Вирус передается контактно-бытовым или воздушно-капельным путем. После первичного инфицирования происходит вирусемия, после чего вирус внедряется в чувствительные ганглии центральной нервной системы, где сохраняется пожизненно. У здоровых детей с нормальным функционированием тимуса (до возраста 9–12 лет) рецидивы инфекции могут отсутствовать. Рецидивирующий орофациальный герпес характеризуется поражением околоротовой области: в 70% случаев локализуется на красной кайме губ, в 10% — на области носа, подбородка и щек. В 45–60% случаев рецидиву предшествуют продромальные симптомы (зуд, покалывание). Клиническая картина включает образование множественных везикул с серозным или мутным содержимым, которые вскрываются с образованием эрозий или покрываются корочками.

У женщин репродуктивного возраста значимое значение имеет вирус простого герпеса второго типа (ВПГ-2). Первичное инфицирование ВПГ-2 может протекать бессимптомно или манифестировать через 10–14 дней инкубационного периода. Клиническая картина первичного эпизода включает повышение температуры, лимфаденопатию, миалгию, парестезии и множественные высыпания на наружных половых органах, шейке матки и во влагалище. Без соответствующей терапии первичный эпизод может затягиваться на 3–4 недели. Диагностика первичного эпизода основывается на ПЦР-определении ДНК вируса из зоны поражения, так как серологические маркеры (антитела) в этот период могут быть отрицательными.

Тяжесть течения и частота рецидивов генитального герпеса зависят от состояния иммунной системы и наличия сопутствующих факторов (дефицит витаминов и микроэлементов, стресс, высокий уровень кортизола). Выделяют эпизодическую терапию (при рецидивах не более 6 раз в год) и супрессивную терапию (при рецидивах более 6 раз в год). Установлена взаимосвязь между инфицированием ВПГ-2 и повышенным риском бактериального вагиноза.

Значимые факторы рецидивирования герпетической инфекции и влияние на репродуктивную функцию

В клинической практике необходимо исключать сопутствующие инфекции, передаваемые половым путем: гонорею, хламидиоз, инфекцию, вызванную Mycoplasma genitalium, трихомониаз, а также вирус папилломы человека (ВПЧ), вызывающий остроконечные кондиломы. Течение герпетической инфекции отягощается нарушениями микробиоценоза, в частности бактериальным вагинозом. Существует дискуссия о причинно-следственной связи: бактериальный вагиноз может предшествовать рецидивам герпеса вследствие снижения локального иммунитета, либо частые рецидивы герпеса способствуют развитию бактериального вагиноза. Данные метаанализа показывают, что распространенность бактериального вагиноза выше у женщин с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), по сравнению с ВПГ-2-негативными визитами.

Состояние локального и системного иммунитета, тесно связанное с микробиомом кишечника, является ключевым фактором. Пациентки с патологиями желудочно-кишечного тракта чаще страдают кандидозной инфекцией и рецидивирующим генитальным герпесом. Рецидивирующий кандидоз тесно ассоциирован с рецидивами генитального герпеса. Грибы рода Candida albicans формируют микробные биопленки, в которых вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, ВПГ-2) инкапсулируются. Биопленки C. albicans защищают ВПГ от действия противовирусных препаратов (ацикловир, фамцикловир, валацикловир), что приводит к кажущейся резистентности вируса и снижению эффективности терапии. Механизм включает подавление ВПГ толл-подобных рецепторов (TLR-2, TLR-4), необходимых для распознавания инфекции хозяином, а также усиление репликации вируса за счет выработки простагландина E₂ (PGE₂) из арахидоновой кислоты. Макрофаги, инфицированные ВПГ, демонстрируют усиленный фагоцитоз C. albicans, но нарушенную внутриклеточную дезактивацию гриба. ВПГ-1 и ВПГ-2 усиливают адгезию C. albicans к клеткам эпителия дозозависимым образом.

Для комплексной оценки рекомендуется применение методов, позволяющих количественно оценить инфекции, передаваемые половым путем, состояние лактофлоры, виды грибов рода Candida и вирусы (ВПГ, цитомегаловирус, ВПЧ). При сочетании грибковой и вирусной инфекций требуется одномоментное лечение. Клиническая картина может варьировать: при отсутствии биопленок рецидив герпеса часто предшествует присоединению кандидоза (зуд и дискомфорт появляются раньше выделений).

Герпетическая инфекция и нарушение фертильности

В исследовании 176 пар с нарушением репродуктивной функции выявлены специфические и неспецифические симптомы. У женщин характерными для герпетической инфекции жалобами были парестезии в аногенитальной области (8,5%), жжение (27,8%), болезненность при половом контакте (27,8%), болезненное мочеиспускание (17,0%), гематурия (14,0%), болезненные пузырковые высыпания (7,4%) и хронические трещины (8,0%). Лабораторные маркеры выявлялись следующим образом: антитела IgG к ВПГ-1,2 обнаружены у 100% (n=176), IgA — у 49% (n=86), IgM — у 2% (n=4). Вирусологическим методом (ЦПД) ВПГ-1,2 в урогенитальном тракте выявлен у 54% (n=95), методом ПЦР — у 6,8% (n=12). У мужчин с нарушениями фертильности отмечались хронические трещины наружных половых органов (12,5%), жжение в уретре (17,0%), жжение в аногенитальной области (16,5%), парестезии (8,5%) и пузырковые высыпания (3,4%).

Анализ спермограммы у мужчин основной группы (n=95) показал нарушения в 96,8% случаев, включая тератозооспермию (84,2%), лейкоспермию (9,5%) и гемиспермию (5,3%). В сперматозоидах и эякуляте обнаруживалась ДНК ВПГ. Проведение противовирусной терапии привело к наступлению беременности у 64,2% женщин основной группы против 14,5% в группе сравнения. Рождение здорового ребенка произошло в 54,7% случаев в основной группе против 14,5% в группе сравнения. Через 180 дней от начала терапии неразвивающаяся беременность зарегистрирована у 9,5% пациенток основной группы.

Факторами риска тяжелого течения и рецидивирования герпетической инфекции являются снижение уровня витамина D, заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринные нарушения (более чем у 50% пациентов), метаболический синдром, инсулинорезистентность и ожирение. Эти состояния ассоциируются с вялотекущим воспалением и снижением количества или функции натуральных киллеров (NK-клеток). Клинический пример демонстрирует связь рецидивирующего герпеса и ВПЧ-инфекции с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и снижением антимюллерова гормона (АМГ) у пациенток с нормальным весом, но наличием висцерального ожирения, гирсутизма и акне. У пациенток 27 лет с рецидивирующим герпесом и аногенитальными бородавками выявлен СПКЯ, несмотря на нормальную массу тела, что указывает на важность оценки углеводного обмена и репродуктивного потенциала.

В менопаузальном и постменопаузальном периодах на первый план выходит опоясывающий лишай (вирус варицелла-зостер), однако активно протекает и инфекция, вызванная ВПГ-1 (урогенитальный герпес, герпес ягодиц). Старение иммунной системы сопровождается снижением уровня и качества NK-клеток, что усугубляется дефицитом витаминов группы B, фолиевой кислоты и цинка, приводя к потере иммунного контроля над герпетической инфекцией.

Факторы риска активации герпетической вирусной инфекции и механизмы ферроптоза

К факторам риска активации герпетической вирусной инфекции (ГВИ) относятся эндогенные и экзогенные триггеры. К эндогенным факторам относятся дефицит витаминов и микроэлементов, психоэмоциональный стресс, гормональный дисбаланс, заболевания желудочно-кишечного тракта, онкопатология и аутоиммунные заболевания (в частности, аутоиммунный тиреоидит). Экзогенными факторами выступают прием антибиотиков, кортикостероидов и цитостатиков, наличие инфекций, передаваемых половым путем, ВИЧ-инфекция и инвазивные процедуры.

Тяжелое, монотонное течение герпеса часто наблюдается у пациенток с сопутствующей патологией, включая энтеропатии и дефициты нутриентов. Особое внимание следует уделять пациентам, получающим топические глюкокортикостероиды по поводу дерматозов (красный плоский лишай, простой хронический лишай), а также подвергающимся травматизации или расчесам. Назначение топических глюкокортикостероидов при герпетической инфекции может ухудшать клиническую картину; таким пациентам требуется параллельное назначение химических аналогов нуклеозидов и противовирусных препаратов. Инвазивные процедуры, лазерное воздействие и физиотерапия могут провоцировать рецидив герпеса вследствие раздражения чувствительных нервных волокон.

В патогенезе рецидивирующего герпеса значимую роль играет ферроптоз — форма запрограммированной клеточной гибели, связанная с железозависимым перекисным окислением липидов, возникающим при нарушении метаболизма железа и работы антиоксидантных систем. Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), приводит к перекисному окислению липидов и подавлению сигнального пути STING, что ингибирует врожденный противовирусный иммунный ответ и способствует репликации вируса. ВПГ подавляет экспрессию глутатионпероксидазного комплекса 4 (GPX4) и снижает уровень глутатиона (GSH), что приводит к накоплению активных форм кислорода (АФК) и избытка ионов Fe2+, инициируя ферроптоз. У пациенток с рецидивирующим герпесом часто выявляются нарушения обмена железа и снижение уровня глутатиона.

Лечение аногенитальной герпетической вирусной инфекции

Базовая терапия аногенитальной герпетической вирусной инфекции (АГВИ) включает назначение химических аналогов нуклеозидов: ацикловира, валацикловира или фамцикловира. Препараты применяются в режиме эпизодической или супрессивной терапии в зависимости от анамнеза пациента. Указанные средства оказывают непосредственное воздействие на ДНК вируса, однако их отмена не устраняет причину рецидивирования инфекции, что приводит к возобновлению клинических проявлений.

Согласно Клиническим рекомендациям (2024 г.), при рецидивирующем течении заболевания, а также в случае низкой эффективности терапии нуклеозидами и нуклеотидами, рекомендуется назначение интерферонов. В качестве дополнительных средств могут применяться экзогенные интерфероны (интерфероны альфа) в виде вагинальных или ректальных суппозиториев, а также препараты с противовирусной и иммуномодулирующей активностью, такие как инозин пранобекс.

Полисахариды побегов Solanum tuberosum (препарат «Панавир») обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью, а также длительным защитным, регенерирующим и заживляющим действием. Препарат доступен в различных лекарственных формах: раствор для внутривенного введения, суппозитории вагинальные и ректальные, гель для наружного и местного применения. Уровень убедительности рекомендаций по применению полисахаридов побегов Solanum tuberosum составляет С (уровень достоверности доказательств — 5).

Клинический случай

Пациентка с рецидивирующим урогенитальным кандидозом и генитальным герпесом (3–4 эпизода в год) в течение полутора лет получала неэффективную терапию (пимафуцин, флуконазол) у дерматолога и гинеколога. При обследовании выявлено:

• ДНК ВПГ 1/2 типов из эрозий.
• ДНК цитомегаловируса (ЦМВ).
• Мицелий гриба Candida.
• Лабораторные показатели: сдвиг лейкоцитарной формулы влево, снижение уровня нейтрофилов, повышение уровня лимфоцитов, низкий уровень ферритина на фоне высокого уровня железа (признаки сидопении/ферроптоза).

Назначена комплексная терапия:

1. Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (эпизодическая терапия).
2. Макмирор комплекс по 1 суппозиторию на ночь в течение 8 дней (содержит нистатин и нифурателл).
3. Панавир (раствор для внутривенного введения) по 5 мл медленно струйно: 3 инъекции через день, затем 2 инъекции через два дня.
4. Витамин D3 (форма Фортедетрим) 10 000 МЕ 1 раз в день в течение 3 месяцев (коррекция выявленного дефицита).
5. Поддерживающая терапия: спрей Панавир Интим, спрей Нормафлор.

Проведена консультация гастроэнтеролога и гематолога для коррекции состояния желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена железа. Выбор препарата «Панавир» обусловлен его активностью в отношении ВПГ 1/2 типов, ЦМВ и папилломавирусной инфекции, а также выраженным регенерирующим действием, что важно при наличии сопутствующей патологии ЖКТ.

Фармакологические свойства и показания

Препарат «Панавир» показан при герпесвирусных инфекциях различной локализации (включая рецидивирующий генитальный герпес, герпес Зостер, офтальмогерпес), вторичных иммунодефицитных состояниях на фоне инфекций, цитомегаловирусной инфекции, папилломавирусной инфекции (аногенитальные бородавки), а также в комплексной терапии хронического бактериального простатита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ревматоидного артрита, ОРВИ и гриппа.

Спрей «Панавир Интим» и «Панавир Нормафлор» содержат полисахариды побегов Solanum tuberosum, органические соединения лантана, молочную кислоту и глицирризинат аммония. Компоненты оказывают противовоспалительное, бактериостатическое, противозудное и регенерирующее действие, способствуют восстановлению естественного pH и микрофлоры влагалища.

Противопоказания

• Суппозитории: возраст до 18 лет, период беременности и лактации.
• Раствор для внутривенного введения: возраст до 12 лет, период беременности и лактации. (Примечание: в некоторых источниках указано разрешение на применение во II и III триместрах беременности, что требует уточнения в соответствии с актуальной инструкцией).
• Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Противопоказание к применению геля: возраст до 18 лет и период грудного вскармливания.

Профилактика герпетической инфекции и тактика ведения дискордантных пар

Для профилактики рецидивов герпетической инфекции и поддержания ремиссии требуется комплексный подход, включающий нормализацию работы желудочно-кишечного тракта и микробиоценоза урогенитального тракта. Важным аспектом является контроль функции щитовидной железы, так как как гипо-, так и гиперфункция могут влиять на течение вирусных инфекций. Необходимо устранение дефицитов витаминов и микроэлементов, в частности витамина D, альфа-липоевой кислоты, глутатиона (дефицит которого часто ассоциирован с оксидативным стрессом) и цинка. Стабилизация психоэмоционального фона также имеет решающее значение, поскольку стрессовые факторы способствуют реактивации инфекции.

В качестве средств интимной гигиены, подходящих для регулярного ежедневного применения, могут использоваться спреи на основе полисахаридов побегов паслена клубненосного (ПАНАВИР®) и комплексные препараты, содержащие органический комплекс лантана, молочную кислоту и глицирризинат аммония (ПАНАВИР® НОРМАФЛОР). Полисахариды обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью, а также регенерирующим действием. Органические соединения лантана оказывают противовоспалительное и бактериостатическое действие. Молочная кислота способствует восстановлению естественного уровня pH и нормализации микрофлоры влагалища. Глицирризинат аммония обеспечивает противозудное и успокаивающее действие, улучшая состояние слизистой оболочки. Данные средства рекомендуются для применения до и после полового акта, при сухости и дискомфорте, а также для предупреждения активизации вирусных инфекций.

Тактика ведения пациенток с герпетической инфекцией зависит от клинической картины. При наличии единичных высыпаний у женщины репродуктивного возраста (например, 25 лет) первостепенным является назначение противовирусной терапии для повышения ее эффективности. Обследование полового партнера не является срочным мероприятием, если у него отсутствуют жалобы и клинические проявления заболевания. Наличие антител в крови партнера без клинических симптомов не является показанием для лечения. Диагноз герпеса и основание для терапии устанавливаются при наличии жалоб и объективных признаков заболевания.

Особое внимание уделяется ведению дискордантных пар (когда один из партнеров серопозитивен, а другой серонегативен), особенно в период планирования беременности. Отсутствие антител у беременной или планирующей беременность женщины представляет высокий риск первичного инфицирования, которое может иметь тяжелые последствия. В таких случаях рекомендуется использование барьерной контрацепции на протяжении всего периода беременности. Согласно зарубежным рекомендациям, половому партнеру может назначаться прием нуклеозидных аналогов для снижения риска инфицирования партнерши, независимо от наличия у него высыпаний.

В прегравидарной подготовке дискордантных пар, где у партнера имеются периодические высыпания, а у женщины отсутствуют антитела, инфицирование при естественном зачатии вероятно. В связи с отсутствием высокоэффективной вакцины против герпеса (в отличие от вакцины против ВПЧ), стратегия планирования беременности включает отказ от барьерной контрацепции и ожидание seroconversion. Выработка и стабилизация антител у ранее неинфицированной партнерши занимает в среднем 2–3 месяца. Рекомендуется планировать беременность не ранее чем через 3–6 месяцев после отмены контрацепции, что позволяет организму адаптироваться и сформировать иммунный ответ.

Герпетическая инфекция в постменопаузальном и пременопаузальном периодах

В постменопаузальном возрасте снижение уровня гормонов сопровождается уменьшением иммунитета, что повышает частоту нарушений мочеиспускания и способствует реактивации герпесвирусной инфекции. В урологической практике актуальным становится вопрос о роли вирусных инфекций в этиологии цистита, включая вирусный цистит герпетической этиологии.

Парадоксальным является наблюдение случаев снижения уровня эстрогена и развития рецидивирующих циститов и уретритов у женщин молодого возраста (36–38 лет), у которых менархе наступило в 12 лет. В данной ситуации не всегда речь идет о преждевременной недостаточности яичников; это может быть индивидуальной физиологической особенностью. К вирусным инфекциям в таких случаях часто присоединяются на фоне гормональных изменений.

Тактика ведения включает учет гормонального фона и наличие вирусной инфекции. Для диагностики рекомендуется сбор мочи не по стандартной методике (средняя порция), а с захватом первой и второй порций, которые затем смешиваются. Это позволяет повысить информативность анализа, так как для выявления ДНК вируса простого герпеса (ВПГ) II типа в моче требуется большее количество эпителиальных клеток по сравнению с анализом на ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ), где моча менее показательна. Обнаружение ДНК ВПГ в моче является показанием к специфическому лечению.

При выявлении эрозивных изменений в мочевом пузыре или уретре во время уретроцистоскопии и подтверждении наличия ДНК герпеса в биоптате, а также при клинически выраженных рецидивах, требующих восстановления слизистых оболочек, применяется комплексная терапия. Основой лечения являются химические аналоги нуклеозидов, являющиеся мировым стандартом терапии герпесвирусных инфекций. В качестве дополнительной терапии, направленной на репарацию слизистых оболочек, может применяться препарат на основе экстракта картофеля (Панавир), так как аналоги нуклеозидов воздействуют преимущественно на вирус, не оказывая прямого влияния на процессы заживления тканей.