Фолаты и гомоцистеин в регуляции нормальной овуляторной функции

3 октября, 2018 - 10:04
Фолаты и гомоцистеин в регуляции нормальной овуляторной функции...

Фолаты играют ключевую роль во многих жизненно важных процессах в организме человека. Одним из ключевых звеньев так называемого «фолатного цикла» является преобразование крайне токсичного гомоцистеина в «полезную» аминокислоту метионин. До недавнего времени фолаты и гомоцистеин в контексте репродуктивного здоровья изучались только в связи с их влиянием на здоровье плода и исходы беременности. Врачи хорошо знают, что прием фолатов при планировании беременности снижает риск тяжелых врожденных аномалий плода, к которым относятся дефекты нервной трубки и пороки сердца.1,2   Повышение уровня гомоцистеина /снижение концентрации фолатов на ранних сроках беременности связано с высоким риском ее неблагоприятных исходов (спонтанные аборты, низкий для гестационного возраста вес плода, преэклампсия и др.).3,4

В последнее время содержание фолатов и гомоцистеина начали изучать у женщин с бесплодием, подвергнувшихся процедурам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).5,6 В нескольких исследованиях было показано, что для женщин с генетическими дефектами (полиморфизмом) ферментов фолатного цикла (например, гена MTHFR) было характерно снижение ответа яичников на стимуляцию овуляции в ходе ВРТ.7-9

Лишь в очень немногих исследованиях изучалось влияние фолатов и гомоцистеина на характеристики менструального цикла во взаимосвязи с поступлением фолатов с пищей или в виде добавок, однако без учета их содержания в крови, которое может точнее отразить индивидуальную биодоступность и метаболизм этих веществ.10-12 Gaskins и соавт. показали, что более высокое потребление фолатов с пищей снижало частоту случаев спорадической ановуляции и было связано с повышением уровня прогестерона в лютеиновую фазу цикла, но у исследователей не было  возможности оценить уровень биомаркеров  фолатного статуса в крови в динамике менструального цикла.11

В этой  связи, большой интерес представляют результаты исследования, опубликованного в августовском номере журнала Human Reproduction, Европейского общества по вопросам репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)), в котором впервые были изучены концентрации гормонов в динамике менструального цикла и  риски возникновения спорадической ановуляции у здоровых женщин-волонтеров с регулярными менструациями во взаимосвязи с уровнями фолатов и гомоцистеина в крови.13

В проспективном долгосрочном исследовании BioCycle Study (2005–2007 гг.) приняли участие 259 женщин с регулярным менструальным циклом, не использующих гормональную контрацепцию и какие-либо пищевые добавки. Наблюдение за участницами осуществлялось не менее двух менструальных циклов подряд. Уровни фолатов и половых гормонов в сыворотке измерялись до 8 раз, а уровни гомоцистеина в плазме ─ до 3 раз в течение каждого цикла. Использовались специальные статистические модели для оценки взаимосвязи между содержанием фолатов или гомоцистеина в крови и уровнями половых гормонов, а также риском возникновения спорадической ановуляции. Все статистические модели были скорректированы в зависимости от возраста, индекса массы тела, курения, приема алкоголя, потребления энергии и клетчатки с пищей.

Результаты исследования показали, что увеличение концентрации гомоцистеина в сроки ожидаемой овуляции коррелировало с повышением риска спорадической ановуляции на 33% и наоборот, более высокое соотношение фолатов к гомоцистеину ─ со снижением риска ановуляции на 10%.

Авторы статьи полагают, что полученные результаты могут быть связаны с тем, что фолаты играют значительную роль в синтезе ДНК и важнейших аминокислот (метионина, серина, глицина и др.) и метилировании ДНК и РНК, т.е. в жизненно важных процессах, влияющих на клеточную пролиферацию, а в контексте регуляции менструального цикла ─ на фолликулогенез и  развитие/деление клеток эндометрия.13

Пути нормализации фолатного статуса в организме

Адекватное потребление естественных фолатов с пищей очень важно, однако организм усваивает только 50% фолатов, а при тепловой обработке теряется до 90% этих веществ.  Конечно, возможен дополнительный прием фолиевой кислоты в виде витаминных добавок, тем более было показано, что использование даже небольших доз фолатов в течение 6 месяцев способствует эффективному снижению уровня гомоцистеина в крови.14 К сожалению, у значительной части женщин детородного возраста, в том числе, принимающих добавки фолатов, их уровень в эритроцитах  (депо фолатов в организме!) все же оказывается ниже рекомендуемого (≥ 906 нмоль/л (400 нг/мл)).15,16

Уникальную возможность для достижения адекватного фолатного статуса у женщин репродуктивного возраста дают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), в состав которых входит кальция левомефолат (Ярина® Плюс и Джес® Плюс). Ярина® Плюс и Джес® Плюс  могут быть назначены с целью контрацепции, женщинам с дефицитом фолатов, которые пока не планируют беременность.17,18 Клиницист должен знать, что если концентрация фолатов в плазме достигается к 8 неделям приема этих препаратов, то для создания необходимых запасов фолатов в эритроцитах требуется больший промежуток времени. Важно, что после отмены фолатов не происходит быстрого снижения их концентрации, благодаря более медленному высвобождению из депо. Так после 24 недель применения препарата Ярина® Плюс еще в течение 20 недель содержание фолатов в плазме превышало исходный уровень в плазме у 41,3% женщин, а в эритроцитах ─ у 89,3% женщин.17

Заключение

Несмотря на рекомендации о необходимости адекватного приема фолатов, большинство женщин по ряду причин им не следуют. Объединение КОК с рекомендованной дневной дозой фолата в одной таблетке создает возможность улучшения фолатного статуса у тех женщин, которые нуждаются в контрацепции, но планируют беременность в последующем. После отмены такого КОК можно рассчитывать на бОльшую вероятность быстрого наступления беременности, в связи с меньшим числом случаев спорадической ановуляции, как показали результаты нового исследования.13

Более подробная информация по данной и смежным темам доступна на странице курса
"Контрацепция в свете доказательной медицины".

Перейти к курсу

Источники:

  1. Cordero AM.et al. Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects: World Health Organization Guidelines. MMWR 2015;64(15):421-42
  2. Czeizel, AE, et al. Folic acid in pregnant women associated with reduced prevalence of severe congenital heart defects in their children: a national population-based case–control study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;193:34 – 39
  3. Gaskins AJ, Rich-Edwards JW, Hauser R. More Maternal Prepregnancy Folate Intake and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. Obstet Gynecol 2014 124(1):23-31. LEVEL OF EVIDENCE: II
  4. Hodgetts VA, et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysisю BJOG 2015 Mar;122(4):478-90
  5. Boxmeer JC, Macklon NS, Lindemans J, et al. IVF outcomes are associated with biomarkers of the homocysteine pathway in monofollicular fluid. Hum Reprod 2009;24:1059–1066.
  6. Gaskins AJ, Chiu YH, Williams PL, et al.  Association between serum folate and vitamin B-12 and outcomes of assisted reproductive technologies. Am J Clin Nutr 2015;102:943–950.
  7. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet 2015;58:1–10.
  8. Marci R, Lisi F, Soave I, Lo Monte G, Patella A, Caserta D, Moscarini M. Impact of 677C>T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase on IVF outcome: is screening necessary for all infertile women? Genet Test Mol Biomarkers 2012;16:1011–1014.
  9. Thaler CJ, Budiman H, Ruebsamen H, Nagel D, Lohse P. Effects of the common 677C>T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene on ovarian responsiveness to recombinant follicle-stimulating hormone. Am J Reprod Immunol 2006;55:251–258
  10. Chavarro JE, Rich-Edwards JW, Rosner BA, Willett WC. Use of multivitamins, intake of B vitamins, and risk of ovulatory infertility. Fertil Steril 2008;89:668–676.
  11. Gaskins AJ, Mumford SL, Chavarro JE, et al. The impact of dietary folate intake on reproductive function in premenopausal women: a prospective cohort study. PLoS One 2012;7:e46276.
  12. Cueto HT, Riis AH, Hatch EE, et al.  Folic acid supplement use and menstrual cycle characteristics: a cross-sectional study of Danish pregnancy planners. Ann Epidemiol 2015;25:723–9.e1.
  13. Michels KA, Wactawski-Wende J, Mills JL, et al. Folate, homocysteine and the ovarian cycle among healthy regularly menstruating women. Hum Reprod 2017;32(8):1743–1750
  14. Tighe P, Ward M, McNulty H, et al. A dose-finding trial of the effect of long-term folic acid intervention: implications for food fortification policy. Am J Clin Nutr 2011;93(1):11-8
  15. Dietrich M, Brown CJ, Block G. The effect of folate fortification of cereal-grain products on blood folate status, dietary folate intake, and dietary folate sources among adult non-supplement users in the United States. J Am Coll Nutr. 2005;24:266–74
  16. Shuaibi AM, House JD, Sevenhuysen GP.et al. Folate status of young Canadian women after folic acid fortification of grain products. J Am Diet Assoc 2008;108(12): 2090–4
  17. Diefenbach K, Trummer D, Ebert F, et al. Changes  in folate levels following cessation of Yasmin and levomefolate calcium  0.451 mg or folic acid 400 mcg co-administration.  Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15(Suppl 1):159
  18. Bart S, Marr J, Diefenbach K, et al. Folate  status and homocysteine levels during a 24-week oral administration of a folate-containing oral contraceptive: a randomized, double-blind,  active-controlled, parallel-group, US-based multicenter study.  Contraception 2012;85(1):42–50.

L.RU.MKT.08.2017.0391

Просмотров: 345

Вход

Вы можете авторизоваться, используя имя пользователя или адрес электронной почты.
В поле "Пароль" учитывается регистр.
×
Учетная запись