Известно, что 3 стадия ССВР является дисфункцией синтеза цитокинов, и других медиаторов боли и воспаления, проявляется синдромами «капиллярной утечки» и ДВС, развитием полиорганной дисфункции/недостаточности (R.Bone, 1991). К другим медиаторам боли и воспаления относят БАВ кинин-калликреиновой, арахидоновой, свертывающее-фибринолитической систем и системы комплимента. Важным свойством кининов является способность вызывать болевые ощущения, усиливать соответствующие эффекты гистамина и серотонина, значительно увеличивать чувствительность болевых рецепторов. Активируя фосфолипазу А2, кинины увеличивают биосинтез альгогенных простагландинов, которые ещё больше повышают проницаемость стенок сосудов. Кроме того, кинины играют первичную роль в генерализации реакции воспаления за счет стимуляции выделения медиаторов СПОН – цитокинов TNF-α и IL-1. В инструкции по применению транексамовой кислоты (гемостатик – антифибринолитик) указано, что препарат обладает антикининогенной активностью. С целью обоснования применения транексамовой кислоты как составляющей компонента анальгезии общей анестезии у больных с ССВР, на базе кафедр фармакологии ММА им. И.М. Сеченова выполнена экспериментальная работа.

Материалы и методы. Исследования проведены на белых беспородных мышах массой 20 г. Использовали анальгезиметр фирмы II-TC inc, mod 33 Tail flik analgesia meter (США). Применяли классический метод D’Amur и Smith (1941), при котором источником ноцицептивной стимуляции является термическая боль от лампы накаливания. Исследуемые препараты вводили внутривенно и внутрибрюшинно. Антиноцицептивное действие оценивали по увеличению длительности латентного периода реакции отдергивания хвоста при термическом раздражении – до, через 15 и 30 мин. после введения препаратов. Выраженность анальгетического эффекта рассчитывали по формуле: А=(Те-То/Тмакс -То)×100%, где А («процент максимального эффекта») – анальгетический эффект, То-исходное время реакции, Те – время реакции после введения препаратов, Тмакс – максимальное время реакции. Исследования проведены на 4 группах мышей. У животных I группы проведено тестирование до и после введения физиологического раствора в объеме 0,2 мл/мышь, что позволило исключить влияние стрессового фактора и возможных механических повреждений на чистоту эксперимента.

Результаты. Исследование анальгетической активности транексама в дозах 250 и 500 мг/кг проведено на 2 группе животных. В дозе 500 мг/кг препарат вызывал увеличение латентного периода реакции отдергивания хвоста до значений предельного времени стимуляции – 10 секунд на 15-й минуте исследования (A=95,2+0,2%, p< 0,05). Аналогичные исследования по определению анальгетического эффекта фентанила в дозе 100, 150 и 250 мкг/кг выполнены на животных 3 группы. Значительная анальгетическая активность выявлена у фентанила в дозе 250 мкг/кг (А=76±10,1%). На 4 группе мышей была исследована анальгетическая активность комбинации фентанила и транексама в субанальгетических дозах (транексам – 250 мг/кг и фентанил – 100 мкг/кг). Анальгетическая активность комбинации составила 62±3,9% (р< 0,05) на 15-й минуте исследования.

Полученные результаты, послужили обоснованием для включения транексама не только в комплекс профилактики и интенсивной терапии кровотечений, но и в анальгетический компонент анестезии более чем у 1500 больных с ССВР в акушерской, общей и ЛОР-хирургии.

По материалам исследования получено 3 патента на изобретение. 48-м Всемирным салоном изобретений и новых технологий в Брюсселе (9–18 ноября 1999 г.) работа отмечена серебряной медалью и дипломом III степени.

Транексам синтезирован в Японии в 1962 году и применялся как гемостатик (антифибринолитик, антикининоген). По данным отечественных и зарубежных авторов уменьшает интраоперационную кровопотерю на 25–40% во всех разделах хирургии.

Куйяном С.М. и соавт. в 2000г. выполнена работа «Анестезия и интенсивная терапия с применением неопиатных средств при ЛОР-операциях у больных с высокой степенью операционно-анестезиологического риска». Исследовано 199 пациентов получавших транексамовую кислоту при ЛОР-операциях по поводу кровотечений, опухолей и др. заболеваний и 61 пациент, получавший апротинин (в исследуемые группы вошли как взрослые, так и дети). Исследования проведены при следующих методиках анестезии: комбинированная местная анестезия по А.В. Вишневскому; внутривенная анестезия с сохранением спонтанного дыхания; внутривенная анестезия с инжекционной ИВЛ; эндотрахеальная анестезия с ИВЛ.

Наклонность к выраженному воспалительному отёку повреждённых тканей, а значит и нарушению функции внешнего дыхания, особенно у детей, явилось показанием к применению ингибиторов протеаз в ЛОР-хирургии. Наличие потенциальной аллергической активности у апротинина и антиаллергический у транексама обусловило выбор последнего в качестве составляющей компонента анальгезии у детей. Применяли транексам за 7–10 мин до начала операции в дозе 10–15 мг/кг, суммарно за время операции – до 20 мг/кг.

В результате было получено: уменьшение кровоточивости – «сухое» операционное поле, уменьшение кровопотери при частичной резекции гортани – на 39%, при экстирпации – на 31% (р‹0,05). Достоверно уменьшились: патологическая кровоточивость (АЧТВ – N), избыточная фибринолитическая активность, уровень ПДФ, не было осложнений (тромбозы).

Нами исследовано 164 пациента с массивной кровопотерей и 331 пациентка с гестозом, получавшие транексамовую кислоту. Получено: более быстрая ликвидация признаков шока, уменьшение объёма кровопотери на 25–30%, по сравнению с контрольной группой.

У 30 пациентов с абдоминальным сепсисом исследованы показатели свертывающей системы, вязкости крови, агрегации тромбоцитов и фибринолиза. Применение транексама в анестезиологическом пособии позволило уменьшить дозы наркотических анальгетиков на 20–40% и не оказало отрицательного влияния на исследуемые показатели.

Применение препарата в кардиохирургии, (включая коронарное шунтирование) сопровождалось: сокращением объёма кровопотери, уменьшением объёма переливаемых компонентов крови и уменьшением частоты повторных обследований после операции (Chauhan S. et al. Ann. Card. Anaesth. – 2004. – Vol. 7, №1. – P. 40–43; Mangano D.T. et al. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery// JAMA. – 2007. – Vol. 297, №5. – P. 471–479; Васильев С.А. и соавт. Транексам – антифибринолитический гемостатик // Тромбоз, гемостаз и реология, №1, 2008, с. 28–34).

Транексам ингибирует действие активатора плазминогена и плазмина, что обусловливает гемостатический эффект без выраженного влияния на систему гемостаза в целом. (Плоткин Д.В., Поварихина О.А. //Современные средства гемостатической терапии. – 2004, вып. 6, С. 40–46). Исследовано 40 беременных с угрозой прерывания беременности, получено: быстрая остановка кровотечения без влияния на показатели системы гемостаза (Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова, Москва. Тетруашвили Н.К., Анестезиология и реаниматология, №6, 2007. Гемостатическая терапия при кровотечениях в I и II триместрах).

Проведено несколько контролируемых клинических исследований, которые показали: приём транексама во время менструации способствует уменьшению кровопотери на 34–59%, по сравнению с плацебо. В Скандинавии у 238 тыс. женщин проведены исследования в течение 19 лет. Результат: не происходит повышения коагуляционного потенциала крови и нет повышения частоты ТЭ осложнений. Транексамовую кислоту для лечения меноррагий применяли в дозе – 15–20 мг/кг 3–4 раза в сутки от начала менструального цикла до остановки кровотечения.

Применение транексамовой кислоты при кровотечениях в акушерстве является рутинной процедурой (Treatment for primary postpartum haemorrhage (Review). Mousa H.A., Alfirevic Z., Cochrane Library, 2009, Issue 1; Куликов А.В. и соавт. Протокол неотложной помощи при кровотечении в акушерстве, Екатеринбург, 2010; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова. Профилактика и терапия массивной кровопотери в акушерстве, Москва, 2010. Медицинская технология).

В заключение следует сказать о самом большом исследовании – CRASH-2 Available from: http://crashnet.lshtm.ac.uk. Это рандомизированное исследование применения транексамовой кислоты в сравнении с группой плацебо у более чем 20000 пациентов с кровотечением, связанным с травмой, показало отсутствие повышения риска тромботических осложнений при применении транексамовой кислоты. Интерпретация результатов: Транексамовая кислота безопасно снижает риск смерти у пациентов с кровотечением, возникшим в результате травмы. Базируясь на этих результатах, транексамовую кислоту следует рассматривать для использования у пациентов с кровотечением, возникшим в результате травмы.

Заключение по результатам исследования: транексам может применяться в широком диапазоне интенсивной терапии, безопасно снижает риск смерти у травмированных пациентов при кровотечении. Дополнительное использование транексама должно быть доступно всем врачам, лечащим пациентов с травмой во всех странах. Это лекарство следует включить в список основных препаратов ВОЗ. Основываясь на этих результатах, препарат следует использовать при кровотечениях у пациентов с травмой.

Это далеко неполный перечень заболеваний, при которых с хорошим результатом применяют транексамовую кислоту.

Гурьянов В.А., Володин А.В., Немировский В.Б.

Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФППОВ ГОУ ВПО «1 МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва; Родильный дом ГКБ № 67, г. Москва

По материалам VI Всероссийского образовательного Конгресса Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии