Транексамовая кислота - экспериментальные и клинические исследования диапазона терапевтического применения

27.08.2014 - 05:00 3495
Транексамовая кислота - экспериментальные и клинические исследования диапазона терапевтического применения

Известно, что 3 стадия ССВР является дисфункцией синтеза цитокинов, и других медиаторов боли и воспаления, проявляется синдромами «капиллярной утечки» и ДВС, развитием полиорганной дисфункции/недостаточности (R.Bone, 1991). К другим медиаторам боли и воспаления относят БАВ кинин-калликреиновой, арахидоновой, свертывающее-фибринолитической систем и системы комплимента. Важным свойством кининов является способность вызывать болевые ощущения, усиливать соответствующие эффекты гистамина и серотонина, значительно увеличивать чувствительность болевых рецепторов. Активируя фосфолипазу А2, кинины увеличивают биосинтез альгогенных простагландинов, которые ещё больше повышают проницаемость стенок сосудов. Кроме того, кинины играют первичную роль в генерализации реакции воспаления за счет стимуляции выделения медиаторов СПОН – цитокинов TNF-α и IL-1. В инструкции по применению транексамовой кислоты (гемостатик – антифибринолитик) указано, что препарат обладает антикининогенной активностью. С целью обоснования применения транексамовой кислоты как составляющей компонента анальгезии общей анестезии у больных с ССВР, на базе кафедр фармакологии ММА им. И.М. Сеченова выполнена экспериментальная работа.

Материалы и методы. Исследования проведены на белых беспородных мышах массой 20 г. Использовали анальгезиметр фирмы II-TC inc, mod 33 Tail flik analgesia meter (США). Применяли классический метод D’Amur и Smith (1941), при котором источником ноцицептивной стимуляции является термическая боль от лампы накаливания. Исследуемые препараты вводили внутривенно и внутрибрюшинно. Антиноцицептивное действие оценивали по увеличению длительности латентного периода реакции отдергивания хвоста при термическом раздражении – до, через 15 и 30 мин. после введения препаратов. Выраженность анальгетического эффекта рассчитывали по формуле: А=(Те-То/Тмакс -То)×100%, где А («процент максимального эффекта») – анальгетический эффект, То-исходное время реакции, Те – время реакции после введения препаратов, Тмакс – максимальное время реакции. Исследования проведены на 4 группах мышей. У животных I группы проведено тестирование до и после введения физиологического раствора в объеме 0,2 мл/мышь, что позволило исключить влияние стрессового фактора и возможных механических повреждений на чистоту эксперимента.

Результаты. Исследование анальгетической активности транексама в дозах 250 и 500 мг/кг проведено на 2 группе животных. В дозе 500 мг/кг препарат вызывал увеличение латентного периода реакции отдергивания хвоста до значений предельного времени стимуляции – 10 секунд на 15-й минуте исследования (A=95,2+0,2%, p< 0,05). Аналогичные исследования по определению анальгетического эффекта фентанила в дозе 100, 150 и 250 мкг/кг выполнены на животных 3 группы. Значительная анальгетическая активность выявлена у фентанила в дозе 250 мкг/кг (А=76±10,1%). На 4 группе мышей была исследована анальгетическая активность комбинации фентанила и транексама в субанальгетических дозах (транексам – 250 мг/кг и фентанил – 100 мкг/кг). Анальгетическая активность комбинации составила 62±3,9% (р< 0,05) на 15-й минуте исследования.

Полученные результаты, послужили обоснованием для включения транексама не только в комплекс профилактики и интенсивной терапии кровотечений, но и в анальгетический компонент анестезии более чем у 1500 больных с ССВР в акушерской, общей и ЛОР-хирургии.

По материалам исследования получено 3 патента на изобретение. 48-м Всемирным салоном изобретений и новых технологий в Брюсселе (9–18 ноября 1999 г.) работа отмечена серебряной медалью и дипломом III степени.

Транексам синтезирован в Японии в 1962 году и применялся как гемостатик (антифибринолитик, антикининоген). По данным отечественных и зарубежных авторов уменьшает интраоперационную кровопотерю на 25–40% во всех разделах хирургии.

Куйяном С.М. и соавт. в 2000г. выполнена работа «Анестезия и интенсивная терапия с применением неопиатных средств при ЛОР-операциях у больных с высокой степенью операционно-анестезиологического риска». Исследовано 199 пациентов получавших транексамовую кислоту при ЛОР-операциях по поводу кровотечений, опухолей и др. заболеваний и 61 пациент, получавший апротинин (в исследуемые группы вошли как взрослые, так и дети). Исследования проведены при следующих методиках анестезии: комбинированная местная анестезия по А.В. Вишневскому; внутривенная анестезия с сохранением спонтанного дыхания; внутривенная анестезия с инжекционной ИВЛ; эндотрахеальная анестезия с ИВЛ.

Наклонность к выраженному воспалительному отёку повреждённых тканей, а значит и нарушению функции внешнего дыхания, особенно у детей, явилось показанием к применению ингибиторов протеаз в ЛОР-хирургии. Наличие потенциальной аллергической активности у апротинина и антиаллергический у транексама обусловило выбор последнего в качестве составляющей компонента анальгезии у детей. Применяли транексам за 7–10 мин до начала операции в дозе 10–15 мг/кг, суммарно за время операции – до 20 мг/кг.

В результате было получено: уменьшение кровоточивости – «сухое» операционное поле, уменьшение кровопотери при частичной резекции гортани – на 39%, при экстирпации – на 31% (р‹0,05). Достоверно уменьшились: патологическая кровоточивость (АЧТВ – N), избыточная фибринолитическая активность, уровень ПДФ, не было осложнений (тромбозы).

Нами исследовано 164 пациента с массивной кровопотерей и 331 пациентка с гестозом, получавшие транексамовую кислоту. Получено: более быстрая ликвидация признаков шока, уменьшение объёма кровопотери на 25–30%, по сравнению с контрольной группой.

У 30 пациентов с абдоминальным сепсисом исследованы показатели свертывающей системы, вязкости крови, агрегации тромбоцитов и фибринолиза. Применение транексама в анестезиологическом пособии позволило уменьшить дозы наркотических анальгетиков на 20–40% и не оказало отрицательного влияния на исследуемые показатели.

Применение препарата в кардиохирургии, (включая коронарное шунтирование) сопровождалось: сокращением объёма кровопотери, уменьшением объёма переливаемых компонентов крови и уменьшением частоты повторных обследований после операции (Chauhan S. et al. Ann. Card. Anaesth. – 2004. – Vol. 7, №1. – P. 40–43; Mangano D.T. et al. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery// JAMA. – 2007. – Vol. 297, №5. – P. 471–479; Васильев С.А. и соавт. Транексам – антифибринолитический гемостатик // Тромбоз, гемостаз и реология, №1, 2008, с. 28–34).

Транексам ингибирует действие активатора плазминогена и плазмина, что обусловливает гемостатический эффект без выраженного влияния на систему гемостаза в целом. (Плоткин Д.В., Поварихина О.А. //Современные средства гемостатической терапии. – 2004, вып. 6, С. 40–46). Исследовано 40 беременных с угрозой прерывания беременности, получено: быстрая остановка кровотечения без влияния на показатели системы гемостаза (Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова, Москва. Тетруашвили Н.К., Анестезиология и реаниматология, №6, 2007. Гемостатическая терапия при кровотечениях в I и II триместрах).

Проведено несколько контролируемых клинических исследований, которые показали: приём транексама во время менструации способствует уменьшению кровопотери на 34–59%, по сравнению с плацебо. В Скандинавии у 238 тыс. женщин проведены исследования в течение 19 лет. Результат: не происходит повышения коагуляционного потенциала крови и нет повышения частоты ТЭ осложнений. Транексамовую кислоту для лечения меноррагий применяли в дозе – 15–20 мг/кг 3–4 раза в сутки от начала менструального цикла до остановки кровотечения.

Применение транексамовой кислоты при кровотечениях в акушерстве является рутинной процедурой (Treatment for primary postpartum haemorrhage (Review). Mousa H.A., Alfirevic Z., Cochrane Library, 2009, Issue 1; Куликов А.В. и соавт. Протокол неотложной помощи при кровотечении в акушерстве, Екатеринбург, 2010; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова. Профилактика и терапия массивной кровопотери в акушерстве, Москва, 2010. Медицинская технология).

В заключение следует сказать о самом большом исследовании – CRASH-2 Available from: http://crashnet.lshtm.ac.uk. Это рандомизированное исследование применения транексамовой кислоты в сравнении с группой плацебо у более чем 20000 пациентов с кровотечением, связанным с травмой, показало отсутствие повышения риска тромботических осложнений при применении транексамовой кислоты. Интерпретация результатов: Транексамовая кислота безопасно снижает риск смерти у пациентов с кровотечением, возникшим в результате травмы. Базируясь на этих результатах, транексамовую кислоту следует рассматривать для использования у пациентов с кровотечением, возникшим в результате травмы.

Заключение по результатам исследования: транексам может применяться в широком диапазоне интенсивной терапии, безопасно снижает риск смерти у травмированных пациентов при кровотечении. Дополнительное использование транексама должно быть доступно всем врачам, лечащим пациентов с травмой во всех странах. Это лекарство следует включить в список основных препаратов ВОЗ. Основываясь на этих результатах, препарат следует использовать при кровотечениях у пациентов с травмой.

Это далеко неполный перечень заболеваний, при которых с хорошим результатом применяют транексамовую кислоту.

Гурьянов В.А., Володин А.В., Немировский В.Б.

Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФППОВ ГОУ ВПО «1 МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва; Родильный дом ГКБ № 67, г. Москва

По материалам VI Всероссийского образовательного Конгресса Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии


Тематики

Тематики гинекологии Бесплодие Дисменорея Материнская смертность Новости российской медицины Беременность Воспалительные заболевания Вульвовагинальные заболевания Генетика Грудное вскармливание Дети Исследование Контрацепция Материнская смертность Миома матки Менопауза Недержание мочи Онкология Мастопатия Нормативно-правовая документация Пролапс тазовых органов Рак эндометрия Рак шейки матки Рак груди Рак яичников Роды Сахарный диабет Урогенитальные инфекции Цистит Хирургия ЭКО Эндометриоз Тяжелый случай Урологическая интернет-конференция №8 «Аккредитация, НМО, личный бренд и юридическая грамотность» Материалы конгрессов Российская научно-практическая конференция с межд. участием «Снегиревские чтения» II Региональный научно-образовательный форум акушеров-гинекологов Час с ведущим гинекологом Мастер-класс «Тазовая хирургия: реальность и перспективы» I Международный конгресс "Патология шейки матки, влагалища и вульвы"