Безопасность и эффективность селективного модулятора рецепторов прогестерона азоприснила при тяжелых менструальных кровотечениях, возникающих при миоме матки: объединенный анализ двух 12-месячных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований

Вопрос исследования:

Может ли азоприснил, селективный модулятор рецепторов прогестерона, обеспечить клинически значимые улучшения при тяжелых менструальных кровотечениях (ТМК), возникающих при миоме матке, с приемлемым профилем безопасности?

Краткий ответ:

Лечение азоприснилом без перерыва в течение 12 месяца эффективно купировало ТМК, уменьшало объем миоматозных узлов, объем матки. Неблагоприятные эффекты были незначительны.

Что известно:

Применение азоприснила (5, 10 и 25 мг) в течение трех месяцев купировало маточное кровотечение, уменьшало объем миоматозных узлов и объем матки и улучшало гематологические показатели. Эффект был дозозависимым.

Дизайн исследования, размер, продолжительность:

В 3 фазе двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях женщины получали азоприснил per os 10 мг, 25 мг или плацебо (2:2:1) один раз в день в течение 12 месяцев.

Пациенты/материалы и методы, место проведения:

В исследование были включены женщины репродуктивного возраста (старше ≥18 лет), проживающие в Северной Америке с ТМК, возникающими при миоме матки (n=907). Конечной первичной точкой эффективности было процентное соотношение женщин, которые удовлетворяли всем трем предопределенным критериям к 12 месяцам лечения или к последнему месяцу для тех пациенток, которые преждевременно прекратили прием препарата: (1) снижение менструальной кровопотери (МК) на ≥50% в соответствии с графиками менструальных кровотечений, (2) концентрация гемоглобина ≥11 г/дл или увеличение ≥1 г/дл и (3) отсутствие дополнительной терапии по поводу миомы матки. Вторичные конечные точки эффективности включали изменения: других параметров менструального кровотечения, объема наибольшего миоматозного узла, объема матки и качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ).

Основные результаты:

В целом у 90% и 93% женщин в группах, принимавших 10-мг и 25-мг азоприснила, соответственно, и 35% женщин в группе плацебо была достигнута первичная конечная точка (р<0,001). Аналогичные результаты наблюдались через 6-м месяцев (р<0,001). Процент женщин, у которых наступила аменорея в любой указанный месяц, колебался от 66-78% в группе азоприснила 10 мг и 83-93% в группе азоприснила 25 мг, что было значительно выше, чем в группе плацебо (3-12%; р<0,001). При применении азоприснила уровень гемоглобина быстро увеличивался (ко 2 месяцу) и был значительно выше по сравнению с применением плацебо. Было значительное уменьшение исходного объема миомы матки и матки через 12 месяцев применения азоприснила 10 мг (среднее уменьшение до -48% и -28%, соответственно) и 25 мг (среднее уменьшение до -63% и -39%, соответственно) по сравнению с плацебо (среднее изменение до +16% и +13%, соответственно; все р<0,001). При лечении азоприснилом наблюдалось дозозависимое улучшение КЖСЗ (на основании опросника симптомов миомы матки и качества жизни). Азоприснил, как правило, хорошо переносился. При биопсии эндометрия было выявлено дозозависимое и зависящее от времени приема препарата снижение пролиферативных характеристик на 12-м месяце лечения. Хотя не было статистически значимых различий через 6 месяцев, средняя толщина эндометрия через 12 месяцев увеличилась на ~2 мм в обеих группах, принимавших азоприснил, по сравнению с плацебо (р<0,01). Это влияние было связано с кистозными изменениями эндометрия, выявленными на МРТ и УЗИ, что привело к инвазивным диагностическим и лечебным манипуляциям у некоторых женщин, получавших азоприснил.

Ограничения, основания для осторожности:

Большинство пациенток были афроамериканками. В исследование участвовало мало женщин азиатского происхождения и испаноязычных женщин. Продолжительность исследования может быть недостаточной для полной характеристики влияния препарата на эндометрий.

Более широкое применение данных:

Ежедневное непрерывное применение азоприснила было очень эффективным в купирование менструального кровотечения, анемии, уменьшении объема миоматозных узлов и объема матки и увеличения КЖСЗ у женщин с ТМК, возникающими при миоме матки. Однако это лечение привело к увеличению толщины эндометрия и инвазивным диагностическим и лечебным манипуляциям с потенциальными неизвестными последствиями.

Ключевые слова:

J867; азоприснил; миома матки; тяжелое менструальное кровотечение; селективный модулятор рецепторов прогестерона; лейомиома

Safety and efficacy of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil for heavy menstrual bleeding with uterine fibroids: pooled analysis of two 12-month, placebo-controlled, randomized trials.

Stewart EA¹, Diamond MP², Williams ARW³, Carr BR⁴, Myers ER⁵, Feldman RA⁶, Elger W⁷, Mattia-Goldberg C⁸, Schwefel BM⁸, Chwalisz K⁸.
Reprod. 2019 Mar 13. pii: dez007. doi: 10.1093/humrep/dez007. [Epub ahead of print]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30865281