Патогенетические подходы к лечению гиперпролиферативных заболеваний репродуктивной системы и молочной железы

Гиперпролиферативные процессы в органах репродуктивной системы и молочной железы

Гиперпластические процессы характеризуются избыточной пролиферацией клеток в органах репродуктивной системы: матка, яичники, шейка матки, молочная железа. В патогенезе данных состояний ключевую роль играют гормональные и негормональные пути активации пролиферации через факторы роста, нарушение апоптоза клеток и неоангиогенез. Активация сигнальных путей, связанных с экспрессией факторов роста и цитокинов, приводит к развитию патологических изменений.

Рак молочной железы (РМЖ) развивается начиная с молодого возраста (15–44 лет). По данным за 2023 год, заболеваемость и смертность варьируют в зависимости от возрастной группы: в возрасте 15–24 лет зарегистрировано 1 случай заболевания и 1 случай смертности, в 25–34 года — 1410 случаев заболевания и 199 смертей, в 35–44 года — 8192 случая заболевания и 1210 смертей. В возрастной группе 45–54 лет показатели составляют 13528 случаев заболевания и 2454 смерти, в 55–64 года — 20045 случаев заболевания и 4755 смертей. Пик заболеваемости приходится на возраст 65–75 лет (22793 случая заболевания, 6102 смерти). В возрасте старше 85 лет зарегистрировано 2144 случая заболевания и 1750 смертей.

Динамика диагностики ранних стадий РМЖ в период 2013–2023 годов демонстрирует положительную тенденцию. Выявляемость ранних форм среди всех случаев РМЖ увеличилась с 68,2% в 2014 году до 75,2% в 2023 году, что соответствует росту почти на 10% за десятилетний период. Всего в 2023 году выявлено 83151 случай РМЖ.

Гинеколог играет ключевую роль в сохранении здоровья молочных желез, так как своевременное выявление и лечение доброкачественных заболеваний молочной железы (ДДМЖ) является надежной профилактикой рака. Инструментальный скрининг включает: • Для женщин младше 40 лет: УЗИ молочных желез 1 раз в 2 года (при отсутствии факторов риска) или 1 раз в 2 года при наличии факторов риска и/или жалоб. • Для женщин в возрасте 40–75 лет: маммография в 2 проекциях 1 раз в 2 года. Всем пациенткам показаны осмотр и пальпация молочных желез. При подозрении на патологические изменения назначаются маммография и УЗИ независимо от возраста.

Пролферативные изменения тканей молочных желез имеют возрастную специфику:

1. Возраст 20–29 лет. Преобладают гормональные нарушения (нарушение баланса метаболитов эстрогенов), проявляющиеся масталгией. Преобладающая категория по BI-RADS — 1–2.
2. Возраст 30–39 лет. Развитие пролиферативных процессов связано с накоплением факторов, влияющих на уровень эстрогенов (реализация репродуктивной функции, заболевания женской половой сферы: эндометриоз, миома, гиперплазия эндометрия). Наблюдается повышенная чувствительность тканей к эстрогенам (гиперэстрогенемия). Преобладающая категория по BI-RADS — 2–3.
3. Возраст 40–50 лет и старше. Развитие процессов связано со снижением уровня эстрогенов, разрастанием соединительной ткани и инволюцией молочных желез. Отмечается развитие выраженной дисплазии и рост риска РМЖ. Преобладающая категория по BI-RADS — 2–3.

Препарат Индинол Форто обладает антипролиферативным действием на ткани молочных желез женщин любых возрастных категорий при любой выраженности категории BI-RADS. Его применение способствует снижению масталгии, уменьшению плотности тканей молочной железы, препятствию образованию кист и уменьшению количества и размера существующих кист.

Медикаментозная терапия доброкачественных заболеваний молочной железы

В соответствии с Клиническими рекомендациями МЗ РФ по доброкачественной дисплазии молочной железы (ДДМЖ) 2024 года, в разделе медикаментозного лечения представлены различные группы препаратов. Препараты на основе микронизированного прогестерона рекомендуются для купирования болевого синдрома (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 4). Препараты на основе экстракта плодов прутняка обыкновенного (мастодинон) применяются для купирования циклической масталгии (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 5). Препараты на основе индолкарбинола включены в комплексную терапию пациенток с ДДМЖ для купирования циклической масталгии (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 2) и для терапии ДДМЖ при циклической мастодинии (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 5).

Препараты антигонадотропинов (даназол) не включены в Клинические рекомендации 2024 года. Препараты антиэстрогенов применяются для купирования масталгии у пациенток с ДДМЖ в качестве терапии второй линии или при высоком риске развития рака молочной железы (РМЖ) (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 1). Препараты агонистов дофаминовых рецепторов показаны при выявлении гиперпролактинемии с целью нормализации уровня пролактина и лечения масталгии (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 1). Локальные препараты нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) используются для коррекции мастодинии (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 5).

Лекарственный препарат индинол форто (индолкарбинол 200 мг) является рецептурным средством первой линии терапии ДДМЖ. Механизм действия индолкарбинола характеризуется онкопротекторным эффектом. Препарат нормализует баланс метаболитов эстрогенов, что приводит к снижению уровня агрессивного 16-ОН-эстрона. В норме соотношение 2-гидроксиэстрона к 16α-гидроксиэстрону составляет более 2:1. Индолкарбинол селективно модулирует активность эстрогеновых рецепторов, блокируя сигнальные механизмы, стимулирующие патологический клеточный рост. Кроме того, препарат вызывает избирательный апоптоз измененных клеток молочной железы с высокой активностью, не оказывая действия на здоровые клетки.

Отличие лекарственного препарата индинол форто от биологически активных добавок (БАД) заключается в фармацевтическом уровне очистки действующего вещества, режиме дозирования (400 мг в день) и статусе как средства для лечения патологии. БАД с индол-3-карбинолом применяются для коррекции рациона (100–300 мг в день) и не включены в Клинические рекомендации.

Эффективность применения препарата оценивалась в рамках межцентрового исследования «АФРОДИТА» под руководством академика исследовательской группы. Исследование показало уменьшение болевого синдрома, начиная с третьего месяца терапии, и стопроцентный эффект после шестимесячного курса. Отмечено снижение суммарного количества кист и доктази. Высокий комплаенс обеспечивал отсутствие отказов от лечения. Дополнительно оценивалось влияние терапии на показатели маммографических исследований и ультразвуковой диагностики.

Эпидемиология и патогенез рака шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) занимает третье место в структуре гинекологической онкологии, уступая раку эндометрия, однако остается актуальной проблемой мирового масштаба. В Российской Федерации наблюдается устойчивый рост заболеваемости: по данным за 2025 год, показатель заболеваемости на 100 тыс. Населения увеличился по сравнению с 2024 годом. В мире ежегодно регистрируется 570 000 новых случаев РШМ, в России — 16 000 новых случаев. На фоне этого количество случаев дисплазии умеренной и тяжелой степени (CIN 2–3) превышает 10 млн, а легкой степени (CIN 1) — 30 млн.

Главным этиологическим фактором развития РШМ является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР). ВПЧ занимает второе место среди инфекций, вызывающих рак (после Helicobacter pylori, вызывающего 810 000 случаев рака ЖКТ в год), и обусловливает 690 000 случаев онкологических заболеваний ежегодно. К основным онкогенным типам ВПЧ относятся 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы; в настоящее время изучается роль типов 14, 15 и 73. Типы ВПЧ 16 и 18 являются наиболее патогенными: тип 16 более агрессивен, чем другие высокоонкогенные типы, в 400 раз, тип 18 — в 250 раз. ДНК ВПЧ 16 и 18 типов обнаруживается в 50–80% образцов CIN 2–3, а 90–95% случаев инвазивного рака шейки матки связаны с этими типами.

Патогенез РШМ обусловлен действием онкобелков E6 и E7. Эти белки «стирают» клеточные рецепторы с поверхности клетки, делая ее невидимой для иммунной системы, блокируют белки контроля деления клетки и апоптоз. В результате происходит накопление точечных мутаций, изменение метаболизма клеток, потеря клеточных контактов и их гиперпролиферация, что приводит к формированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и последующему развитию рака.

Фоновые процессы шейки матки, такие как эктопия и хронический цервицит, способствуют персистенции ВПЧ. Эктопия (эктопия цервикального эпителия) является важным морфологическим фоном: в 85–90% случаев дисплазия развивается на фоне длительно существующей эктопии. Эктопия сочетается с воспалительными процессами в 38,9% случаев. Хронический цервицит повреждает эпителий, снижает герметичность покровного слоя и нарушает метаплазию, что часто сочетается с ВПЧ и смешанными вагинальными инфекциями (бактериальный вагиноз, кандидоз), повышая риск дисплазии. ВПЧ обнаруживается у 89,7% пациенток с эктопией шейки матки, увеличивая риск дисплазии в 10 раз.

Метапластическая зона, формирующаяся при эктопии или в ответ на хроническое воспаление и гормональные изменения, увеличивает число резервных и парабазальных клеток, повышая их доступность для внедрения ВПЧ. Персистенция вируса на фоне фоновых процессов без элиминации приводит к прогрессированию CIN и развитию РШМ.

Патогенетическое лечение заболеваний шейки матки и применение дииндолилметана

Согласно клиническим рекомендациям, рекомендуется проводить патогенетическое лечение заболеваний шейки матки в соответствии с причиной, вызвавшей десквамацию эпителия (воспалительные заболевания, травма, возрастная атрофия слизистых). При дисплазии или LSIL (цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1 степени) срок наблюдения может составлять до 24 месяцев, однако вопрос необходимости такого длительного ожидания, особенно при наличии вируса папилломы человека (ВПЧ), остается предметом обсуждения.

Молекула дииндолилметана (DIM) вызывает значительный интерес у научного сообщества. В России разработан оригинальный препарат вагинальных суппозиториев «Цервикон-ДИМ» (100 мг). Пероральная биодоступность дииндолилметана крайне низкая (максимальная концентрация в крови составляет 7 нг/мл), что обуславливает необходимость вагинального применения препарата. Механизм действия включает блокировку выработки онкобелков E6 и E7, а также активацию рецепторов, посредством которых иммунная система опознает поврежденные клетки, запуская их апоптоз. Это способствует элиминации ВПЧ.

Поврежденные вирусом клетки восстановить невозможно, их необходимо уничтожить. Полный цикл обновления клеток многослойного плоского эпителия шейки матки составляет от 3 до 6 месяцев. Регрессия LSIL без лечения в среднем происходит за 13,8 месяцев, поэтому краткосрочная терапия неэффективна с биологической точки зрения. Минимальная продолжительность лечения должна составлять 3 месяца.

Масштабное межцентровое исследование «ЦЕРЕРА» (10 центров, научный руководитель — исследователь) оценивало влияние препарата «Цервикон-ДИМ» на течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии (HSIL/LSIL), ассоциированной с ВПЧ-инфекцией. В исследование включено 140 пациенток старше 18 лет. Первичными конечными точками являлись расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование (ПАП-тест) и динамика LSIL/HSIL. Вторичными точками — качественный тест на ВПЧ и данные по безопасности.

Результаты исследования показали:

1. При HSIL, после проведенной эксцизии (конизации) и назначения «Цервикон-ДИМ», достигнут 100% эффективный цитологический результат.
2. При LSIL применение препарата в качестве монотерапии позволило достичь высокого уровня регрессии неоплазии (около 90%).
3. Элиминация ВПЧ отмечена у 80% пациенток с CIN.

В клинической практике при выявлении анаэробного дисбиоза и онкогенных типов ВПЧ (например, 16, 18, 33) первоначально проводится лечение инфекции (в том числе препаратами короткого курса, например, 3 дня), что обеспечивает высокий комплаенс. После эрадикации инфекции назначается «Цервикон-ДИМ» на 3 месяца. При высокой концентрации онкогенных типов ВПЧ (16, 18) продолжительность лечения может быть увеличена до 6 месяцев. Препарат рассматривается как средство выбора в лечении дисплазии и профилактики рака шейки матки в условиях, когда вакцинация еще не стала рутинной практикой.