Актуальность:

Послеродовое кровотечение (ПК), определяемое как кровопотеря в 500 мл и более после родов, является ведущей причиной материнской смертности во всем мире. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует всегда применять во время родов утеротонические препараты с профилактической целью. Несмотря на рутинное применение утеротонических препаратов с профилактической целью, ПК остается распространенным осложнением и является причиной четверти всех материнских смертей во всем мире. Если профилактика не удается и возникает ПК, рекомендуется дальнейшее применение утеротонических средств в качестве первой линии терапии. Однако существует неопределенность в отношении того, какое утеротоническое средство лучше всего подходит для первой линии терапии ПК.

Цель исследования:

Определить наиболее эффективный утеротонический препарат(ы) с наименьшими побочными эффектами для лечения ПК и сформировать значимый рейтинг среди всех доступных препаратов в соответствии с их относительной эффективностью и профилем побочных эффектов.

Методы поиска:

Поиск исследований был выполнен в Кокрановском реестре по беременности и родам, ClinicalTrials.gov, в международной платформе ВОЗ для регистрации клинических исследований (ICTRP) (5 мая 2020 г/) и библиографических списках всех извлеченных исследований.

Критерии включения:

В обзор включали все рандомизированные контролируемые исследования или кластерно‐рандомизированные исследования, сравнивающие эффективность и безопасность утеротонических средств с другими утеротоническими средствами для лечения ПК.

Сбор и анализ данных:

Два автора обзора независимо оценивали все исследования на предмет включения, извлекали данные и оценивали каждое исследование на предмет систематической ошибки. Первичными исходами были «дополнительная» кровопотеря в 500 мл и более после включения в исследование до прекращения активного кровотечения и комбинированный исход (материнская смертность или тяжелая заболеваемость). Вторичные исходы включали исходы, связанные с кровопотерей, исходы заболеваемости и исходы, сообщаемые пациентами. Проводили попарный метаанализ и косвенные сравнения, где это было возможно, но из‐за ограниченного числа включенных исследований мы не смогли провести запланированный сетевой метаанализ. Для оценки качества доказательств использовали подход GRADE.

Основные результаты:

В обзор было включено семь исследований (n=3738 женщин в 10 странах). Все исследования проводились в условиях стационара. У женщин, включенных в исследование, роды были через естественные родовые пути, за исключением одного небольшого исследования, где были или влагалищные роды или путем операции кесарева сечения. В семи исследованиях (14 групп) использовали следующие препараты: в шести группах использовали только окситоцин; в четырех группах использовали мизопростол плюс окситоцин; в трех – применяли мизопростол; в одной группе использовали Синтометрин ® (комбинация фиксированных доз окситоцина и эргометрина) плюс инфузию окситоцина.

Попарный метаанализ двух исследований (n=1787 пациенток) позволяет предположить, что применение мизопростола, в качестве утеротонического средства первой лини терапии, вероятно, повышает риск переливания крови (отношение рисков (ОР) 1,47; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02‐2,14; доказательства умеренного качества) по сравнению с использованием окситоцина. Доказательства никого качества свидетельствуют о том, что применение мизопростола может увеличить частоту «дополнительной» кровопотери на 1000 мл и более (ОР 2,57; 95% ДИ 1,00-6,64). Данные, сравнивающие мизопростол с окситоцином, неточны, существует широкий спектр влияния терапии на «дополнительную» кровопотерю 500 мл и более (ОР 1,66; 95% ДИ 0,69‐4,02; доказательства низкого качества), материнскую смертность или тяжелую заболеваемость (ОР 1,98; 95% ДИ 0,36‐10,72; доказательства низкого качества на основании одного исследования [n=809 пациенток], так как второе исследование имело нулевые события) и дополнительное использование утеротоников (ОР 1,30; 95% ДИ 0,57‐2,94; доказательства низкого качества). Риск нежелательных явлений может быть повышен при применении мизопростола по сравнению с использованием окситоцина: рвота (2 исследования; 1787 женщин; ОР 2,47; 95% ДИ 1,37‐4,47; доказательства высокого качества) и повышение температуры (2 исследования; 1787 женщин; ОР 3,43; 95% ДИ 0,65‐18,18; доказательства низкого качества).

Согласно попарному метаанализу четырех исследований (n=1881 пациентка), дающему доказательства высокого качества, мизопростол плюс окситоцин практически не влияет на дополнительное применение утеротоников (ОР 0,99; 95% ДТ 0,94‐1,05) и переливание крови (ОР 0,95; 95% ДИ 0,77-1,17) по сравнению с применением только окситоцина. Мы не можем исключить важное преимущество использования комбинации мизопростол плюс окситоцин по сравнению с применением только окситоцина при «дополнительной» кровопотере 500 мл и более (ОР 0,84; 95% ДИ 0,66-1,06; доказательства умеренного качества). Мы также не можем исключить важные преимущества или вред относительно «дополнительной» кровопотери в 1000 мл или более (ОР 0,76; 95% ДИ 0,43‐1,34; доказательства умеренного качества; 3 исследования; n=1814 пациенток; одно исследование сообщило о нулевых событиях), а также материнской смертности или тяжелой заболеваемости (ОР 1,09; 95% ДИ 0,35‐3,39; доказательства умеренного качества). Применение мизопростола плюс окситоцин увеличивает частоту повышения температуры (4 исследования; n=1866 женщин; ОР 3,07; 95% ДИ 2,62‐3,61; доказательства высокого качества) и рвоты (2 исследования; n=1482 женщины; ОР 1,85; 95% ДИ 1,16‐2,95; доказательства высокого качества) по сравнению с использованием только окситоцина.

Для всех интересующих результатов имеющиеся данные о комбинации мизопростола и Синтометрина® плюс окситоцин имели доказательства очень низкого качества, и эти эффекты остаются неясными.

Хотя сетевой метаанализ не проводился, мы смогли сравнить комбинацию мизопростола плюс окситоцин с применением только мизопростола через общий препарат для сравнения окситоцина. Это косвенное сравнение позволяет предположить, что комбинация мизопростол плюс окситоцин, вероятно, снижает риск переливания крови (ОР 0,65; 95% ДИ 0,42‐0,99; доказательства умеренного качества) и может снизить риск «дополнительной» кровопотери 1000 мл или более (ОР 0,30; 95% ДИ 0,10‐0,89; доказательства низкого качества) по сравнению с применением только мизопростола. Комбинация практически не влияет на рвоту (ОР 0,75; 95% ДИ 0,35-1,59; доказательства высокого качества) по сравнению с применением только мизопростола. Мизопростол плюс окситоцин по сравнению с применением только мизопростола совместимы с широким спектром эффектов лечения при «дополнительной» кровопотере 500 мл и более (ОР 0,51; 95% ДИ 0,20‐1,26; доказательства низкого качества), материнской смертностью или тяжелой заболеваемостью (ОР 0,55; 95% ДИ 0,07‐4,24; доказательства низкого качества), дополнительным применением утеротоников (ОР 0,76; 95% ДИ 0,33‐1,73; доказательства низкого качества) и лихорадкой (ОР 0,90; 95% ДИ 0,17‐4,77; доказательства низкого качества).

Заключение авторов:

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что окситоцин, используемый в качестве первой линии терапии ПК, вероятно, более эффективен, чем мизопростол и обладает меньшим количеством побочных эффектов. Добавление мизопростола к традиционному применению окситоцина, вероятно, мало или совсем не влияет на результаты эффективности, а также связано с большим количеством побочных эффектов. Данные по большинству утеротонических средств, используемых в качестве первой линии терапии ПК, ограничены, и нет никаких данных по широко используемым средствам, таким как инъекционные простагландины, эргометрин и Синтометрин ®.

Uterotonic agents for first‐line treatment of postpartum haemorrhage: a network meta‐analysis
William R Parry Smith, Argyro Papadopoulou, Eleanor Thomas, Aurelio Tobias, Malcolm J Price, Shireen Meher, Zarko Alfirevic, Andrew D Weeks, G Justus Hofmeyr, Ahmet Metin Gülmezoglu, Mariana Widmer, Olufemi T Oladapo, Joshua P Vogel, Fernando Althabe, Arri Coomarasamy, Ioannis D Gallos
Cochrane Database of Systematic Reviews 
https://doi.org/10.1002/14651858.CD012754.pub2